Gonzalo vihdoin päätti rakentaa aluksen, kuljettaakseen sillä heikompia ja kuormastoa. Puusta ei ollut puutetta, nauloja taottiin hevosenkengistä, saumat tukittiin vaateryysyillä ja kummilla, jota valui puista. Työ oli ylen vaikeata, mutta parin kuukauden kuluttua oli kuitenkin saatu valmiiksi kömpelö alus, joka oli siksi tilava, että toinen puoli espanjalaisista siihen sopi. Johtajaksi lähti alukseen Francisco de Orellana, ritari, jonka rohkeuteen ja uskollisuuteen Gonzalo Pizarro luuli voivansa täydelleen luottaa. Matkaa sitten jatkettiin edelleen, siten että maajoukko ja alus koettivat pysyä rinnan. Monta viikkoa kuljettiin tällä tavalla, mutta Napo joen kamala erämaa ei vain ottanut loppuakseen. Jokainen suupala oli syöty, viimeinenkin hevonen teurastettu, satuloita ja hihnoja syötiin muun ravinnon puutteessa. Syötiin sammakoita, käärmeitä, mitä vain saatiin. Saatiin nyt kuulla, että Napo alempana laski suurempaan itää kohti virtaavaan jokeen, ja kun paikalle ei pitänyt olla muuta kuin moniaan päivän matka, niin Gonzalo Pizarro päätti lähettää Orellanan aluksella edeltä ruokavaroja hankkimaan. Hänen piti sitten palata takaisin vastavirtaa ja tuoda niitä maajoukollekin, joka jäi odottamaan. Orellana sai mukaansa 50 miestä ja lähti matkaan.
Kului päiviä, kului viikkoja, Orellanaa ei kuulunut. Lähetettiin partiojoukkoja tiedustelulle, mutta nämä palasivat takaisin tyhjin toimin. Gonzalo silloin päätti lähteä vielä niin kauas, kunnes tultaisiin molempien jokien yhtymäkohtaan. Pari kuukautta kesti kulkea, voimat olivat lopussa; suuri osa ei ensinkään päässyt perille, vaan jäi matkalle kuolemaan. Vihdoin saavuttiin Maranjonin rannalle, mutta Orellanaa vain ei näkynyt, ei kuulunut. Maa oli vähän asutumpaa, mutta asukkaat vielä vihamielisempiä. Luultiin Orellanan tovereineen joutuneen tuhon omaksi, mutta sattumalta tavattiin rantatiheiköstä puolialaston espanjalainen, joka tunnettiin Sanchez de Vargaaksi, jalosukuiseksi ritariksi, joka retkikunnan kesken oli suuressa arvossa. Häneltä kuultiin, että Orellana vajaassa kolmessa päivässä oli kulkenut sen taipaleen, jolla he olivat kaksi kuukautta viipyneet. Ruokatavaroita hän ei löytänyt, vastavirtaa oli mahdoton palata aluksella, rantoja näytti liian kamalalta yrittää, hän sen vuoksi ehdotti tovereilleen, ettei palattaisikaan, vaan laskettaisiin jokea mereen; ehkä matkalla perältäkin löydettäisiin Dorado. Toverit mielihyvällä suostuivat ehdotukseen. Vargas yksinään vastusti tätä kunniatonta ehdotusta, ja Orellana hänelle kosti siten, että ajoi hänet tälle autiolle rannalle kuolemaan.
Gonzalo Pizarrolla ja hänen retkikunnallaan ei tämän murhesanoman jälkeen ollut muuta neuvoa kuin lähteä paluumatkalle. Gonzalo oli oiva johtaja, ja kuta huonommaksi tila kävi, sitä jäntevämmäksi kävi hänen tarmonsa. Hän kiitti miehiensä osottamaa kestävyyttä ja kehotti heitä edelleenkin olemaan Castilian maineen arvoisia. Ellei kulta, niin ainakin kunnia heitä odottaisi, jos he vielä kulkisivat saman matkan takaisin. Mutta varmaan löydettäisiin sitä paitsi asutumpia seutuja, sillä hän aikoi johtaa heitä takaisin toista tietä. Masentuneet mielet saivat uutta rohkeutta. Gonzaloon luotettiin, hänestä pidettiin, sillä empimättä hän oli matkalla jakanut sotilaittensa osan, tyytynyt samaan huonoon ravintoon, pitänyt huolta sairaista, rohkaissut masentuneita, ollut heille ei vain johtaja, vaan myös kunnon toveri.
Paluumatkalla kuljettiin vähän pohjoisempaa reittiä, mutta ruokaa ei ollut senkään varrella, vaikka kulkuesteitä olikin vähän vähemmän. Kuta suuremmaksi kävi kurjuus, sitä vaikeampi oli heikompien mukana kulkea, eikä lopulta ollut muuta neuvoa kuin jättää heidät metsään kuolemaan tai petojen saaliiksi. Vuosi oli oltu menomatkalla, toista vuotta kesti paluumatka. Kesäkuussa 1542 uupunut joukko vihdoin saapui takaisin Quiton ylängölle ilman hevosia, murtunein, ruostunein asein, metsäneläinten nahkoja suojanaan vaatteiden asemasta, hiukset hartioille valuen, kasvot mustiksi palaneina, muu ruumis nälän riuduttamana, arpia täynnään. Hitaasti ja hoiperrellen tämä joukko pyrki kaupunkia kohti, jossa sitä vihdoinkin odotti lepo. Enemmän kuin puolet 4000 intianista oli matkalla sortunut, espanjalaisista palasi vain 80, lukuunottamatta niitä 50, jotka olivat Orellanan keralla Amazonijokea laskeneet. Heti pääkaupunkiinsa tultuaan Gonzalo Pizarro joukkonsa keralla kulki kirkkoon kiittämään Kaikkivaltiasta pelastuksesta.
Näin päättyi retki Amazonijoelle, jonka vertaista Amerikan löytöhistoria tuskin toista tuntee.
Orellanan laivamatka Amazonijoella.
Kun Orellana saapui Maranjonille, niin hämmästyi hän sen valtavaa suuruutta. Hän vertasi sitä mereen. Ensi aluksi korjailtiin alusta, ennenkun lähdettiin matkaa jatkamaan. Rannalta tavattiin intianikylä, josta saatiin jonkun verran ruokavaroja, kilpikonnia, kanoja ja kaloja. Asukkaat olivat sillä paikalla ystävällisiä, mutta sääsket tuottivat paljon kiusaa. Alempana sitä vastoin tavattiin vihamielisiä heimoja, jotka kanoteillaan hyökkäsivät Espanjalaisten kimppuun. Ruokatavarat oli hankittava tappelulla. Asema ei ollut helppo, sillä ainaisessa kosteudessa oli ruuti kastunut ja jousien kaaret olivat löyhtyneet. Orellana sen vuoksi laski keskijokea, jossa häntä vähemmän hätyytettiin, vaikka rantoja olikin vaikeampi tarkata. Saavuttiin sitten erään joen suulle, jonka vesi oli mustaa kuin piki. Tämä joki, joka nimitettiin Rio Negroksi. on Amazonijoen suurin pohjoispuolinen syrjäjoki, joka Casiquiaren kautta on yhteydessä Orinocon kanssa. Siitä eteenpäin alkoi rannoilla olla yhä laajemmassa ja yhä suurempia asutuksia; eräskin kylä oli penikulman mittainen pitkin rantoja. Kylistä saatiin sekä maissia että kanoja. 24 p. helmikuuta 1541 saavuttiin kylään, jossa asui vain semmoisia naisia, jotka eivät pitäneet minkäänlaista seurustelua miesten kanssa. Espanjalaisten mielestä tämän naisyhteiskunnan jäsenet olivat vaaleampia kuin seudun muut asukkaat ja rotevampiakin. He hyökkäsivät Orellanan joukon kimppuun jousella ja nuolilla, mutta menettivät seitsemän tai kahdeksan taistelijaa. Tämän naiskansan vuoksi joki sitten sai Amazonijoen nimen. Koko juttua tosin epäiltiin heti Orellanan palattua, mutta viime aikoina on Guayanasta tavattu samanlaisia yhteiskuntia, ja ne tukevat Orellanan kertomusta: ranskalainen matkustaja Crevaux löysi v. 1878 Guayanan ylämaasta kylän, jossa asui paljaita miehistään eronneita naisia. Lähempänä merenrantaa tultiin Karibian asuinmaille. Tämä inhottava rotu söi kaatuneitten ruumiit, mutta oli taitavaa aseita käyttämään ja niitä valmistamaankin. Vaikka taistella täytyi tiheään, niin menetti Orellana vain kolme miestä vihollisen aseitten kautta, tauteihin sitä vastoin kuoli kahdeksan.
Ennenkuin saavuttiin merelle, tehtiin alukseen kansi ja perulaisista vaipoista neulottiin purjeet. 26 p. elokuuta laskettiin rohkeasti merelle ilman luotseja, ilman tietoa edes siitä, missä oltiin. Kaikki pitivät erikoisena taivaan armona, ettei koko sillä ajalla, minkä he purjehtivat maan rantaa pohjoista kohti, ensinkään myrskynnyt, vaan ilma kaiken aikaa pysyi mitä ihanimpana. Muutoin niin hatara alus tuskin olisi voinut merimatkaa suorittaa. Se kulki sekä Parian lahden että Louhikäärmeen kidan kautta ja saapui Cubaguaan, Margarita nimisen helmisaaren luo, jossa tavattiin maanmiehiä ja saatiin ystävällinen vastaanotto.
Etelä-Amerikan suurin joki oli tämän matkan kautta pääpiirtein selvitetty lähes latvoilta mereen saakka. Orellanan merkillinen retki muistuttaa paljon sitä, jonka Stanley neljättäsataa vuotta myöhemmin teki, laskiessaan tuntematonta Kongo-jokea Afrikan sydänseutujen kautta Atlantin merelle.
Orellanan siirtomaayritys.