V. 1805 Yhdysvaltain hallitus lähetti luutnantti Zebulon Montgomery Piken etsimään Mississipin lähteitä ja ottamaan maan Yhdysvaltain omaisuudeksi. Huolimatta läheisyydestään Mississipin lähteet vielä olivat tuntemattomat, jopa koko se seutu, jossa sen latvaosa juoksee. Canadalaiset erämiehet olivat anastamaisillaan maan ja Yhdysvaltain täytyi pitää kiirettä, jos mieli ennättää ennen. Pike nousi Mississippiä sangen kauas latvoille, mutta varsinaisia lähteitä ei vielä hänkään löytänyt.
Tältä matkalta palattuaan Pike lähetettiin etelän suunnalle Arkansas ja Red River jokien lähteitä etsimään sekä sovittamaan sotivia intiaaniheimoja. St. Louisista lähtien hän ensin kulki jonkun matkaa Missouria ylöspäin, saapui elokuussa v. 1806 osage-intiaanien kyliin ja samosi sieltä maan poikki Republican joelle, pawnee heimon asuinpaikoille. Sieltä matka piti Arkansaalle, jonka rannalla retkikunta jakautui, toinen osa lähteäkseen jokea alaspäin seuraamaan, toinen Piken omalla johdolla lähteitä kohti tunkeutuakseen. Espanjalaisille nämä seudut jo olivat enimmäkseen tuttuja, mutta Pike oli ensimmäinen amerikkalainen, joka Arkansaan vartta nousi Kalliovuoria kohti. Hän seurasi sitä aina Puebloon saakka, joka on lähellä Kalliovuorien juurta, ja koetti sieltä kiivetä läheiselle Pikes Peakille (4.292 metriä), joka on hänestä nimensä saanut, mutta eksyikin toiselle kukkulalle. Vasta v. 1819 valloitettiin tämä kuulu kukkula, joka näkyy suunnattoman kauas lakeudelle. Pike lähti Pueblosta uudelleen nousemaan Arkansasta, mutta sen rotkolaaksoon, Grand Canjoniin, oli mahdoton millään keinoin tunkeutua. Hän sen vuoksi kääntyi joelta vuoristoon ja kiertoteitä saavutti Arkansaan lähteet nykyisen Leadvillen seuduilla.
Red Riverin lähteitä Pike sitä vastoin ei löytänyt. Hän päätti sen vuoksi omin luvin tehdä retken uudelle suunnalle ja kulki Sangre de Christo vuoriston poikki tavattomia rasituksia kestäen Rio Grande del Norten laaksoon, rakentaen sinne linnan. Linna olikin kuitenkin Espanjan alueella, jonka vuoksi espanjalaiset vangitsivat hänet koko joukkonsa keralla. Pike vietiin Chihuahuaan Pohjois-Mwxicoon, mutta siellä hänet vapautettiin ja saatettiin Texasin kautta Yhdysvaltain rajalle.
Santa Fén reitti.
Piken retkestä oli seurauksena suuri karavaanikauppa »Amerikan suuren erämaan poikki», joka ei kuitenkaan ollut erämaata samassa merkityksessä kuin Sahara tai Arabia taikka edes Amerikan omatkaan karuimmat seudut. Ensimmäinen kaupparetkikunta lähti Yhdysvalloista Santa Féhen v. 1812, mutta kaikki sen jäsenet vangittiin Mexicossa ja saivat viettää yhdeksän vuotta tyrmässä. V. 1821 yritys kuitenkin uudistettiin paremmalla menestyksellä. Uusi-Mexico oli siihen saakka saanut tavaransa Vera Cruzista, mutta uusi tie oli edullisempi ja sillä kehittyi erinomaisen vilkas kauppa. Yhdysvaltain hallitus alussa lähetti kaupparetkikuntain suojaksi sotilasosastoita, mutta myöhemmin kauppiaat pitivät itse huolta turvallisuudestaan. Kussakin retkikunnassa oli satakunta miestä ja 40—50 vaunua. Enemmän kuin puolen vuosisataa tätä kauppaa käytiin, ennenkuin rautatie teki siitä lopun, ja retkeläisiä kohdanneet lukemattomat seikkailut loivat siihen romanttisuuden loisteen, josta sitten monet kirjailijat ovat ammentaneet seikkailuromaaneihinsa aihetta. Kauppareitin itäpää oli St. Louis ja myöhemmin Kansas City.
Astoria.
Huomattava sija Yhdysvaltain aluekehityksessä oli John Jacob Astorin turkiskauppa-yrityksillä Columbian suussa.
Astor, joka oli turkiskaupalla kerännyt niin suuren omaisuuden, että hän aikanaan oli Yhdysvaltain rikkain mies, lähetti syyskuussa 1810 laivan purjehtimaan Kap Koornin ympäri Columbian suuhun ja seuraavana vuonna maaretkikunnan samoille seuduille. Laiva saapui määräpaikalle ja perusti sinne Astoria nimisen kauppalan. Intiaanit ottivat retkikunnan ystävällisesti vastaan, sekä ne, jotka asuivat Columbian suistamossa, että ylempänä jokivarressakin elävät. Mutta kun laiva purjehti Vancouveriin toista asemaa perustamaan ja kapteeni vihoissaan siitä, että intiaanit pyysivät liian korkeita hintoja merisaukon nahkoista, suin päin ajoi heidät laivasta, palasivat intiaanit seuraavana päivänä takaisin suurella joukolla, aseet viittainsa alla, ja laivaan päästyään surmasivat kaikki valkoiset, ennenkuin nämä älysivät edes vastarintaan ruveta. Kun metsäläiset olivat lähteneet laivalta, tointui laivan kirjuri sen verran, että saattoi ryömiä ruutivarastoon, ja kun intiaanit seuraavana aamuna palasivat laivaa ryöstämään, räjähdytti hän tulitikulla laivan ilmaan ja siten surmasi päälle sata intiaania. Vain tulkki pelastui ja toi tiedon »Tonquinin» ja sen miehistön surullisesta tuhosta.
Astoriaan jäänyt siirtokunta alkoi surusanoman kuultuaan pelätä, että sama kohtalo voisi tulla senkin osaksi. Siirtolaiset turvautuivat lopulta sotajuoneen, näyttivät intiaaneille tulpalla suljetun pullon ja sanoivat siihen sulkeneensa isonrokon, jota intiaanit kovin pelkäsivät. He lupasivat pitää pullon suljettuna, niin kauan kuin intiaanit pysyivät ystävällisinä, ja tämä keino auttoi. Intiaanit, jotka jo olivat suunnitelleet siirtokunnan tuhoa, paransivat tapansa, ja Astoria säilyi, kunnes maaretkikunta Huntin johdolla saapui. Sen olisi pitänyt tuoda melkoiset varastot mukanaan, mutta voitettavat vaikeudet olivat olleet niin suunnattomat, että miehet töin tuskin tavaroittakaan perille pääsivät. Huntin retkikunta kulki Kalliovuorien poikki vähän eteläisempää reittiä kuin Lewis ja Clarke ja saapui Shoshone joen lähteille, aikoen laskea sitä myöten merimaahan. Se oli kuitenkin koskien ja rantain vaikeuden vuoksi aivan mahdotonta, jonka vuoksi oli talvesta huolimatta jatkettava matkaa jalan, nälkää ja vilua kärsien, ja kuljettava kautta maan, joka oli kokonaan tuntematon. Melkein vuotta myöhemmin, kuin oli odotettu, retkikunta lopulta saapui Astoriaan. Jotenkin samoja reittejä sieltä lähti pian sen jälkeen palaava retkikunta, laskien Platte jokea alas Missouriin.
Samaan aikaan, v. 1812, syttyi Yhdysvaltain ja Englannin välillä sota ja anastusta välttääkseen Astorian asiamiehet möivät nuoren siirtokunnan englantilaiselle Luoteiskomppanialle, ja sen kautta koko nykyinen Oregon oli joutua Suur-Britannialle.