Persian kuningas Dareios Kodomannos osoitti sellaista halveksimista vihollistansa kohtaan, että kuultuaan Makedonian sotajoukon nousseen Aasian rannalle lähetti maaherroilleen käskyn ottaa kiinni Aleksander, antaa hänelle keppiä selkään ja toimittaa hänet väkinensä valtakunnan kaukaisimpaan maakuntaan. Noin 120,000 miehen suuruinen persialaisjoukko koottiin Granikos-joen varrelle Frygiaan (334) panemaan toimeen käskyä. Aleksanderin päälliköt eivät olisi lähteneet kaalamalla joen yli ryntäämään, mutta hän lausui: "Hellespontos häpeäisi, että on kantanut ylitsensä meidät, jos nyt pelkäisimme tätä pientä puroa." Hän syöksyi sotamiehinensä jokeen ja kaaloi onnellisesti ylitse. Lyhyellä taistelulla persialaiset kokonaan voitettiin ja heidän rikkailla aarteilla täytetty leirinsä joutui voittajan käsiin.
Granikon taistelun jälkeen valloitettiin helposti koko Vähä-Aasia. Otettuaan haltuunsa rantakaupungit marssi Aleksander sisämaahan, ja saapui Frygiaan Gordion-kaupunkiin. Siellä säilytettiin vanhoja kuninkaan vaunuja, joiden aisaan ies oli kiinnitetty hyvin mutkikkaalla solmulla. Vanha tarina kertoi, että ken aukasi solmun, oli pääsevä Aasian herraksi. Aleksander sivalsi miekkansa ja leikkasi yhdellä iskulla solmun rikki, sanoen: "Millä tavalla se auaistaan, ei merkitse mitään."
Tarsossa kääntyi Aleksander kovin sairaaksi, kun oli varomattomasti uinut Kydnos-joessa. Lääkäri Filippos oli tehnyt lääkejuoman. Silloin tuotiin kirje uskolliselta päälliköltä Parmenionilta, joka kirjoitti: "Älä luota Filippoon; persialaiskuningas on suurella rahasummalla lahjonut hänet ja luvannut tyttärensä hänelle puolisoksi." Mutta kun Filippos levollisesti astui sisään ja hyvästi kesti Aleksanderin tutkivan katseen, otti Aleksander toisella kädellään pikarin ja tyhjensi sen, samalla antaen toisella kädellään lääkärille Parmenionin kirjeen. "Paranemisesi vapauttaa minut", sanoi lääkäri, ja Aleksander parani.
Dareios oli tällä välin lähestynyt 600,000 miehen kanssa. Mutta pysymättä tasangolla, jossa olisi voinut levittää joukkonsa ja kokonaan piirittää makedonialaiset, siirtyi hän ahtaille poluille, joilla niin suuren ihmispaljouden oli vaikea liikkua. Tämän tyhmyyden syynä oli imartelevain hovimiesten lausuma pelko, että Aleksander pakenemalla ehkä pelastuu pian tapahtuvasta rangaistuksestaan.
Dareion kulku tapahtui seuraavassa järjestyksessä. Edellä kannettiin hopea-alttarilla tulta, jota persialaiset sanoivat pyhäksi ja ijankaikkiseksi. Sitte seurasivat magilaiset, laulaen maansa pyhiä lauluja. Näiden jälkeen astui 365 purpurapukuista nuorukaista. Heidän jäljessään vetivät valkoiset hevoset auringonvaunuja, joita vähän matkan päässä seurasi kahdentoista kansakunnan ratsuväki erilaisine aseineen ja tapoineen. Jäljempänä astui "kuolemattomain joukko", kymmenen tuhatta miestä, kalliimmin koristettuina kuin mitkään muut barbarit, sillä heillä oli kultaiset kaulavitjat sekä nutut koristettuna kullalla ja aluspuku jalokivillä. Vähän matkan päässä näistä marssi se viidentoista tuhannen suuruinen joukko, jota sanottiin "kuninkaan sukulaisiksi" ja joka oli koristeltu melkein naisten tapaan; heidän aseensa olivat komeat ja muotonsa ylellinen. Kammaripalvelijoita edellänsä ajoi sitte Dareios komeissa vaunuissa korkeammalla kaikkia muita; kullasta ja hopeasta tehdyt jumalankuvat koristivat vaunujen molempia sivuja. Jalokiviä loisti ikeen alta, jonka päällä seisoi kaksi kyynärän pituista jumalankuvaa, tehdyt puhtaasta kullasta. Kuninkaan puku oli ylellisen komea; mantteli loisti kullasta ja sapelin tuppi oli tehty jalokivistä. Kymmenen tuhatta keihäsmiestä seurasi häntä, joilla oli hopealla silatut ja kultakärkiset keihäät, ja näiden jäljessä kolmekymmentä tuhatta miestä jalkaväkeä. 600 jalan päässä ajoi Dareion äiti vaunuissa ja toisissa Dareion puoliso, joukko ratsastavia naisia seuranansa. Heidän jäljestänsä tuli muu sotajoukko kirjavassa epäjärjestyksessä.
Makedonialaisjoukko sen sijaan oli aivan toisen näköinen; ei miehet eikä hevoset loistaneet kullasta eikä kirjavista vaatteista, vaan olivat sen sijaan puetut rautaan ja vaskeen. Se joukko voi helposti sekä pysähtyä että marssia eteenpäin, sitä ei haitannut tarpeeton väki eikä liiat kantamiset.
Aleksander vei joukkonsa mitään häiriötä kohtaamatta ahtaan Issos-solan läpi. Suurella tasangolla solan suun pohjoispuolella seisoi Persian sotavoima. Kokenut päällikkö Parmenion, joka johti vasenta siipeä, koetti estää vihollista äkkiarvaamatta piirittämästä ja levitti sentähden rintamansa aina alas mereen asti. Oikealla siivellä ryhtyi Aleksander rohkeasti rynnäkköön ja eteni vastustamattomasti vihollisjoukkojen lävitse. Uljaasti riensi hän joukkonsa etupäässä Dareiota vastaan, joka istui vaunuissansa korkeammalla kaikkia muita ja siten kiihotti sekä omaa väkeänsä puolustukseen että vihollisia rynnäkköön. Siellä nyt alkoikin tulisin taistelu. Turhaan Dareion veli johti ratsumiehensä vaunujen eteen ja turhaan myöskin persialaisväen urhollisimmat päälliköt riensivät sinne; kaikki he kunnialla kaatuivat kuninkaansa silmäin edessä. Vaunuhevoset, joita oli pistelty keihäillä, joutuivat tuskasta raivoihinsa ja alkoivat hyppiä, niin että näytti kuninkaan täytyvän pudota vaunuista; silloin Dareios hyppäsi maahan ja peljäten muuten joutuvansa elävänä vihollisen käsiin nousi ratsun selkään ja kiiruhti pois taistelukentältä.
Silloin muutkin läksivät pakoon, heittäen pois aseensa. Makedonialaiset ajoivat voitettuja takaa ja saivat persialaisten valloitetusta leiristä suuren saaliin. Dareion äiti ja puoliso joutuivat Aleksanderin käsiin, joka heitä kohteli erinomaisen arkatuntoisesti.
Isson taistelun jälkeen saavutettiin menestys toisensa perästä. Koko Foinikia, paitsi Tyroa, antautui heti. Rohkealla sillan teolla yhdisti Aleksander saaren, jossa Tyros oli, mannermaahan ja siten saatiin viimein sekin valloitetuksi kiihkeän vastarinnan jälkeen. Vihoissaan tuosta itsepäisyydestä naulitutti kuningas 2,000 vankia ristiin ja 30,000 Tyron asujanta myötiin orjiksi. Palestina antautui vapaaehtoisesti ja Egyptissä otettiin Aleksander vapauttajana vastaan.
Oleskellessaan Egyptissä perusti Aleksander Nilin suuhun Aleksandrian, tulevan maailmankaupungin, ja teki retken Libyan hieta-aavikoille, jossa hän Ammonin papeilla julistutti itsensä jumalan pojaksi. Tällä välin kokosi Dareios Eufratin tasangolle lukemattoman sotajoukon. Saatuaan siitä tiedon palasi Aleksander Egyptin ja Syrian kautta sekä meni Eufratin yli. Suurella tasangolla Arbelan luona, lähellä vanhaa Nineveä, tapasivat armeijat toisensa.