En 1545, Sampiero se rendait en Corse où il épousait Vannina, fille de Francesco, seigneur d’Ornano, mais Sampiero n’était pas un homme que l’amour arrache à ses ambitions. Il était marié depuis peu, lorsqu’il apprit que Pier Lugi Farnese (fils du pape Paul III), généralissime des troupes de l’Eglise, venait d’être tué. Laissant sa femme à Santa-Maria d’Ornano, chez son père, il s’embarqua pour Civita Vecchia, et courut à Rome solliciter un poste auquel sa bravoure et sa réputation le semblaient désigner. Mais ses espérances ne s’étant pas réalisées, il revint presque aussitôt.

Au cours de son voyage, Sampiero avait eu, disait-on, une conférence intime avec Cesare Fregoso, génois considérable, mais exilé et alors au service du roi de France. Il avait été décidé dans cette entrevue, au dire de rapports d’espions, que Sampiero irait en Corse, et tenterait de s’emparer par surprise de la forteresse de Bonifacio, afin de pouvoir entraîner plus facilement les populations de l’île à la révolte.

Vraies ou supposées, ces menées inquiétèrent la Banque de San-Giorgio, qui était alors souveraine de la Corse et le gouverneur Giovan-Maria Spinola fut avisé d’avoir à procéder à l’arrestation de Sampiero. Celui-ci appelé à Bastia, s’y rendit avec Francesco d’Ornano, ce dont il se repentit sur le champ car le gouverneur le retint dans la citadelle. Francesco passa aussitôt sur le continent, et informa le roi de cette arrestation non justifiée. Henri II envoya des députés à Gênes et Sampiero fut remis en liberté.

Il était temps : le gouverneur avait bien reconnu l’inconsistance de l’accusation, mais, ayant pu apprécier le caractère énergique et vindicatif de Sampiero, sachant son influence sur les populations, il était convaincu d’éviter à sa patrie de terribles dangers en le faisant mettre à mort.

Libre, Sampiero ne se fit point d’illusion sur l’importance du péril auquel il venait d’échapper. Et l’on peut déclarer hardiment que dès l’instant où il fut hors de sa prison, Sampiero déclara la vendetta à la république.

Il employa dès lors son activité à lui susciter des ennemis. Lié avec le cardinal du Bellay, il fit rappeler par celui-ci au roi Henri II les projets de son père sur la Corse ; l’île était possession génoise et Gênes l’alliée de Charles-Quint : la conquête en serait facile. En 1553, l’expédition fut décidée.

La campagne des Français en Corse, la soumission de l’île sont du ressort de l’histoire générale. Sampiero se montra à la hauteur des circonstances et justifia l’espoir que le roi avait mis en lui. Malheureusement, le traité de Cateau-Cambresis qui enlevait plus à la France en un jour « qu’on ne lui aurait ôté en trente ans de revers » rendit la Corse aux Génois.

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Mais Sampiero n’oubliait pas. Pendant quatre ans, il ne cessa de parcourir l’Europe, sollicitant de tous aide et secours. Reçu par les cours de Navarre et de Florence avec beaucoup d’égards, il n’en obtint cependant que des promesses. Il résolut alors de s’adresser aux princes musulmans. Khaïr-Eddin Barberousse, le célèbre corsaire, l’accueillit en Alger avec de grands honneurs. Il s’apprêtait à se rendre à Constantinople, quand il reçut l’accablante nouvelle que sa femme entretenait des intelligences avec les Génois, qu’elle avait tenté de s’enfuir et que sans l’intervention d’Antonio da San-Firenzo, son ami dévoué, qui l’avait retenue, elle emportait son fils à Gênes où elle avait décidé de se retirer.

Ce fut un coup de foudre pour Sampiero qui s’empressa de rentrer à Marseille. Là, un de ses compatriotes, riche négociant, Tomaso Lencio, le mit au courant des moindres détails de l’affaire à laquelle certains écrivains ont voulu mêler une amoureuse intrigue. Il ne résulte pas des documents qu’ils aient été bien informés. Voici, d’après Filippini, contemporain de Sampiero, ce qui s’était passé :