Forza motrice nel Vaticano era la sconfinata ambizione di Cesare, impazientissimo di diventar principe potente. Il 13 agosto 1498 egli depose la dignità cardinalizia; e apprestavasi al viaggio in Francia, ove Luigi XII, succeduto dall'aprile a Carlo VIII, avevagli promesso il titolo di Duca di Valenza (Valence — nel Delfinato) e la mano di una principessa francese. E agli apprestamenti del viaggio Alessandro provvide con profusione regale.
Accadde un giorno che una carovana di muli, carichi di sete e broccati d'oro per Cesare, fosse svaligiata dalla gente del cardinal Farnese e del cugino Pier Paolo nel bosco di Bolsena. Il Papa spiccò Brevi violentissimi al cardinale, su' cui beni, come ei lagnavasi, la preda era stata messa in salvo.[82]
Al servizio de' Farnesi eran molti Côrsi, parte mercenarii e bravi, parte lavoratori de' campi, e furon forse codesti uomini, universalmente paventati, che commisero la ruberia. Non è di fatto naturale pensare, che il cardinale Alessandro l'abbia lasciata commettere per proprio conto suo. Nondimeno sembra che allora esistesse certa tensione tra i Farnesi e i Borgia. Il cardinale passava il più del tempo su' beni di casa sua. E della sorella Giulia in quel periodo non se ne sente parlare. Non sappiamo se abitasse Roma e se le relazioni sue col Papa continuassero; benchè per indizii posteriori la cosa sembri probabile. Noi non rivediamo il cardinale e la sorella in Roma che il 2 aprile 1499, quando nel Palazzo Farnese furono stipulati gli sponsali tra Laura Orsini, figliuola di Giulia di soli sette anni, e Federico Farnese di 12 anni, figlio del defunto condottiero Raimondo Farnese, e nipote di Pier Paolo. A quest'atto fu presente Ursino Orsini, il padre putativo di Laura.[83]
Forse dovettero essere Adriana e Giulia, che cercarono riconciliare la casa degli Orsini con i Borgia. Poichè quei baroni furono usciti vincitori dalla guerra col Papa, altra ed asprissima ne intrapresero nella primavera 1498 con i Colonna, gli eterni nemici loro, la quale peraltro finì, toccando a loro la peggio. E le due case s'erano in conseguenza nel luglio riconciliate. Di che non è a dire quanta téma concepisse Alessandro. In verità nella nimicizia delle due potenti famiglie di Roma i papi videro sempre una condizione pel loro dominio temporale sulla città; e, nella unione invece di quelle, sempre il più grande de' pericoli per questo. Cercò quindi Alessandro di rompere di nuovo la lega; e gli riuscì pure tirar dalla sua gli Orsini, di che per altro quei signori dovevano ben presto pentirsi. Guadagnò tanto sull'animo loro da farli accondiscendere ad imparentarsi co' Borgia. Paolo Orsini, fratello del cardinale Giambattista, sposò l'8 settembre 1498 suo figlio Fabio con Jeronima Borgia, sorella del cardinale Giovanni Borgia iuniore. Davanti a splendida adunanza il matrimonio fu solennizzato in Vaticano, presente il Papa. Vi comparve anche come testimone officiale Don Alfonso di Bisceglie, il quale per di più tenne la spada sulla giovane coppia.[84]
Poco dopo, il primo ottobre, Cesare Borgia s'imbarcò per la Francia. Quivi divenne Duca di Valenza; e nel maggio 1499 si sposò con Carlotta d'Albret, sorella del re di Navarra. Incontrò in quella corte due uomini, che più tardi dovevano ne' destini suoi aver parte decisiva; Giorgio d'Amboise, arcivescovo di Rouen, al quale egli aveva portato il cappello cardinalizio, e Giuliano Della Rovere. Questi, sin allora nemico giurato di Alessandro, erasi lasciato vincere dal re di Francia in favore dei Borgia; si fece anzi strumento della grandezza di Cesare.
E anche questa riconciliazione doveva esser suggellata con la parentela delle due famiglie. E difatti il 2 settembre 1500 il Prefetto della città, Giovanni Della Rovere, fratello di Giuliano, sposava il figlio di otto anni, Francesco Maria, con Angela Borgia.
Il padre di Angela, Jofrè, era un figlio di Giovanna, sorella di Alessandro VI, e di Guglielmo Lançol. Fratelli di lui erano Giovanni Borgia iuniore, il cardinale Ludovico, e Rodrigo, il capitano della guardia papale. La sorella sua, Jeronima, come s'è detto, s'era maritata con Fabio Orsini. Gli sponsali di Angela ebbero luogo in Vaticano, alla presenza degli ambasciatori di Francia.[85]
Luigi XII erasi collegato con Venezia allo scopo di scacciare Ludovico il Moro da Milano. Ed il Papa vi si unì a condizione che la Francia aiutasse il figlio Cesare alla conquista della Romagna.
Ascanio, cui non era dato stornare la rovina di Milano, e vedevasi in Roma minacciato nella vita, fuggì il 13 luglio 1499 a Genazzano, e di lì a Genova.
Se non che l'esempio di lui fu seguito anche dal giovane sposo di Lucrezia. Non sappiamo quali eventi nel Vaticano abbiano determinato Don Alfonso ad allontanarsi di nascosto da Roma, dopo un anno di vita con Lucrezia. Però può dirsi in generale, che la decisione sua fu il risultato della piega che la politica del Papa aveva presa. La spedizione di Luigi XII non mirava solo alla caduta dello Sforza in Milano, ma altresì alla conquista di Napoli. Essa doveva essere la continuazione dell'impresa di Carlo VIII, fallita innanzi alla opposizione della grande Lega. Pel giovane principe non erano un mistero le intenzioni del Papa di rovinare lo zio Federico, il quale, ricusando la mano di Carlotta pel figlio Cesare, aveva recato a colui atroce offesa. Dopo ciò naturalmente anche le relazioni del marito di Lucrezia, rispetto al Papa, dovevano essere mutate affatto.