Ascanio era quasi l'unico amico che l'infelice principe avesse in Roma. Ed è molto probabile che colui lo avesse consigliato a schivare, con la fuga, una morte immancabile, come già aveva altra volta fatto il predecessore di lui nel matrimonio con Lucrezia. Alfonso fuggì il 2 agosto 1499. Il Papa gli mandò dietro gente a cavallo; ma nol raggiunsero. È incerto se Lucrezia fosse a parte della fuga. Una lettera veneziana da Roma del 4 agosto dice soltanto: «Il duca di Biseglia, il marito di madonna Lucrezia, se n'è fuggito alla macchia e ito presso i Colonna a Genazzano; ha lasciato la moglie incinta di sei mesi, la quale non fa che piangere.»[86]
Questa restava in potere del padre, il quale era su tutte le furie per la fuga del principe. Ora egli esiliò a Napoli anche la sorella di Don Alfonso, donna Sancia.
In tali circostanze lo stato di Lucrezia divenne penoso assai. Le sue lagrime mostrarono che aveva un cuore. Il padre dovette forse coprirla di rimproveri, tenendola complice del marito. Alfonso la sollecitava premurosamente da Genazzano a seguirla. La lettera venne nelle mani del Papa. Egli la obbligò a scrivergli per esortarlo a tornare. Furono senza dubbio i lamenti della figlia che indussero Alessandro ad allontanare anche lei da Roma. L'8 d'agosto la nominò reggente di Spoleto. Sino allora codesta città e il territorio erano stati governati da Legati papali, la più parte cardinali. Ora invece il Papa affidava quell'ufficio ad una giovane di 19 anni; e questa donna era sua propria figlia! Colà mandò Lucrezia.
Le consegnò pe' Priori di Spoleto un Breve in questi termini:
«Amati figliuoli, salute e benedizione apostolica. — Noi abbiamo affidato l'incarico della conservazione del castello come del governo delle nostre città di Spoleto e Fuligno e della loro Contea e Distretto, all'amata figliuola in Cristo, la gentildonna Lucrezia di Borgia, duchessa di Biseglia, per la prosperità e pel pacifico reggimento di codesti luoghi. Fiduciosi nella singolare prudenza ed eminente fedeltà e onestà della stessa, come abbiamo più ampiamente chiarito in altri nostri Brevi, e facendo anche assegnamento sulla vostra abituale ubbidienza verso di noi e verso questa Santa Sede, noi speriamo che voi, come di dovere, accoglierete con ogni dimostrazione d'onore la duchessa Lucrezia qual vostra Reggente, e in ogni cosa la ubbidirete. Ma, mentre noi desideriamo che la stessa sia con particolare onoranza e riverenza da voi accolta e ricevuta, vi comandiamo col presente, per quanto tenete cara la grazia nostra e volete schivare la nostra disgrazia, di obbedire alla duchessa Lucrezia, vostra Reggente, in tutte e singole cose, che si riferiscono per ragion di diritto o di consuetudine all'indicato governo, e in tutto ciò che essa crederà bene di ordinarvi, come alla nostra persona stessa; e di eseguire con ogni fervore e diligenza i comandamenti di lei, affinchè possiate guadagnarvi la meritata approvazione per la officiosità vostra. Dato a Roma presso San Pietro sotto l'anello del Pescatore, gli 8 agosto 1499. — Adriano (Secretario).»[87]
Lucrezia lasciò Roma il giorno stesso per recarsi al suo nuovo destino. Tolse seco numeroso seguito e la sua corte; ebbe pure la scorta di suo fratello Don Jofrè e di Fabio Orsini, ora, qual marito della Jeronima Borgia, suo parente, i quali conducevano una compagnia d'arcieri. Uscendo dal Vaticano a cavallo, l'accompagnarono, per farle onore, il governatore della città, l'ambasciatore di Napoli e molti altri signori. Il padre se ne stava invece ad un terrazzino sulla porta del Palazzo Vaticano per vedere la partenza della figlia e della cavalcata.
Era la prima volta ch'egli trovavasi in Roma solo, senz'alcuno de' figli suoi.
Lucrezia continuò il viaggio parte a cavallo, parte in lettiga. Non vi vollero meno di sei giorni per percorrere la distanza tra Roma e Spoleto. A Porcaria, nell'Umbria, una deputazione di Spoletini fu a salutarla. E accompagnarono poscia sino alla residenza la Reggente della loro città, celebre sino da' tempi d'Annibale, e ove in passato dominarono potenti duchi longobardi. Il castello di Spoleto è d'antica origine; e la sua primitiva costruzione si deve, di certo, a uno di quei duchi, Faroaldo o Grimoaldo. Nel XIV secolo fu riedificato dal grande Gil d'Albornoz, il contemporaneo di Cola di Rienzo, e compiuto poi da Niccolò V. È un superbo edifizio della Rinascenza, di stile elegante, posto al di sopra dell'antica città su profondo burrone, che lo separa dal Monte Luco. Dalle sue alte finestre si domina la valle del Clitumno e quella del Tevere, la fertile pianura umbra e la maestosa catena degli Appennini spoletini.
Colà Lucrezia il 15 agosto accolse i Priori della città, a' quali consegnò la nomina papale. E quelli a loro volta le fecero omaggio; e la Comunità per onorarla diede un banchetto.
La dimora di Lucrezia a Spoleto fu di breve durata. La sua reggenza non ebbe altro significato che di prendere possesso di fatto di quel territorio, che il padre Alessandro voleva costituirle in dote.