In questo tempo sembra si siano riprese le ricerche tecniche sulla questione del Tevere; Bramante, a quel che pare, diede il consiglio di ritrarre sui colli la Roma abitata, e fece il progetto dei lavori. La spesa per questo progetto, che è restato assai oscuro, era stata preventivata in un milione di scudi, per il che Leone X non ne fece poi niente. Il lettore potrebbe stupirsi che al tempo di Nicolò V, qual grande ideatore di progetti sull'edilizia romana, che voleva perfino render navigabile l'Aniene, non si sia pensato a provvedere al fiume, ma ciò si spiega pensando che il Tevere sotto il suo pontificato si mantenne abbastanza tranquillo.
Ci fu un'inondazione sotto Leone X nel 1519; poi la più terribile di tutte quelle avute sin'allora, quella dell'8 ottobre 1530. Era pontefice quel disgraziato Clemente VII, sul quale un destino crudele sembrò dilettarsi a radunare ogni sorta di sventure; tre anni prima egli aveva assistito al sacco di Roma. I contemporanei ci hanno lasciato descrizioni complete di quest'ultima inondazione. Vi sono anche parecchie iscrizioni che vi si riferiscono. Eccone una:
SEPTIMUS AURATUM CLEMENS GESTABAT ETRUSCUS,
ARTE PEDUM SALIIT QUAM VAGUS VSQUE TIBER
QUIPPE MEMOR CAMPI, QUEM NON COLUERE PRIORES
AMNIBUS EPOTIS IX NOVA TECTA RUIT.
VTQUE FORET SPATII IMPLACABILE ULTOR ADEMPTI
ET CEREREM ET BACCHUM SUSTULIT ATQUE LARES.
RESTAGNAVIT VIII. IDUS OCTOB.
AN. MDXXX.
(sulle mura dell'antico convento degli Agostani a S. Maria del Popolo).
Cinquant'anni non bastarono, si disse, a rimetter Roma dai danni che soffrì in quell'inondazione, che raggiunse, secondo si può rilevare dall'idrometro di Ripetta, metri 18.97.
E poco prima Roma aveva subito l'invasione dei soldati di Carlo Quinto!
Allora il poeta Luigi Alamanni scrisse il suo poema Il Diluvio romano, che dedicò a Francesco I di Francia.
A quel tempo risale la prima storia delle piene del Tevere, scritta dall'auditore di Clemente VII, Ludovico Gomez, stampata a Roma nel 1531. Essa è la base di ogni posteriore lavoro sull'argomento. De prodigiosis Tiberis inundationibus ab urbe condita ad annum MDXXXI. Commentarii Romae apud F. Minutium Calvum, Anno MDXXXI, in-4.
Il secolo xvi vide anche le piene del 1547, 1557, 1572, 1589, 1598; ognuna diede occasione a pubblicazioni dei contemporanei. Andrea Bacci, famoso medico e scienziato, scrisse nel 1558 il suo libro sul Tevere, nel quale tratta della natura della corrente e delle inondazioni. Nel 1576 seguì la Tiberiade, trattato del giurista Bartolo da Sassoferrato. La piena del 24 dicembre 1598 diede occasione ad una quantità grandissima di scritti, e fu la più violenta conosciuta, raggiungendo un'altezza di metri 19.56. La corrente sommerse il ponte Sant'Angelo, e ne asportò i parapetti; abbattè metà del ponte Palatino (chiamato da allora ponte Rotto) e ruinò tutta quella fila di case che da Tor di Nona va a Ponte Sant'Angelo. Era allora papa Clemente VIII Aldobrandini.
Tre giorni prima era tornato trionfante da Ferrara dove aveva preso possesso degli Stati di Casa d'Este.