Il ristabilimento della pace negli stati della Chiesa fu il primo oggetto delle cure di Clemente VII. Alfonso, duca di Ferrara, aveva approfittato della morte di Adriano per riprendere Reggio e Rubbiera, dove lo aveva chiamato l'amore dei popoli; ed era entrato nella prima città il 29 di settembre. Due giorni prima erasi presentato ancora a Modena, ma la fermezza del Guicciardini, che n'era governatore, e l'attaccamento del popolo al dominio della Chiesa, gli avevano impedito d'impadronirsi di questa città. Tuttavolta il Guicciardini non aveva che pochi soldati, ed Alfonso si apparecchiava ad un secondo tentativo, quand'ebbe l'avviso dell'elezione di Clemente VII, la quale gli fece rinunciare a' suoi progetti. Così alcune turbolenze eccitate in Romagna da Giovanni di Sassatello a nome del partito guelfo, ma col segreto appoggio de' Francesi, si acquietarono al solo nome del Medici[76][77].
Il governo di Firenze richiamò in seguito le cure del nuovo pontefice; era questa città tenuta da' partigiani del Medici in uno stato di abietta ubbidienza; e questi ne avevano dato prova in occasione dell'elezione di Clemente VII. Un riputato cittadino di sessantatre anni, il quale nella prossima estrazione dovea essere gonfaloniere di giustizia, Pietro Orlandini, aveva scommesso che il Medici non sarebbe papa. Quando gli fu chiesto il pagamento della scommessa, egli esclamò che l'elezione non aveva potuto essere canonica. Per questa sola parola, che sembrava manifestare mancanza di rispetto verso la casa de' Medici, gli otto della balìa lo fecero arrestare il giorno 24 di novembre, e due ore dopo decapitare[78].
A Clemente VII spiacque quest'esecuzione, che doveva rendere odiosa la di lui autorità. In qualche maniera più non esisteva la famiglia de' Medici; egli stesso era stato legittimato, e consideravasi ancora come rappresentante Cosimo padre della patria, suo avo; ma dopo di lui più non restavano che due bastardi, Ippolito inallora di sedici anni, figliuolo naturale di Giuliano, duca di Nemours, il terzo de' figliuoli del magnifico Lorenzo, ed Alessandro, figliuolo naturale di Lorenzo, duca d'Urbino, figliuolo di Pietro, figlio primogenito del magnifico. Alessandro era nato da una schiava nel 1512, e la paternità di Lorenzo era per lo meno incerta. Non pertanto Clemente VII gli fece ottenere un ducato nel regno di Napoli, e dichiarare abile ad esercitare tutte le cariche della repubblica. Mandò questi due giovanetti a Firenze, Ippolito il giorno 30 luglio del 1524, ed Alessandro il 19 giugno del 1525. Il primo fu fino da principio risguardato come capo dello stato, ed ebbe il titolo di magnifico. I suoi concittadini conservavano per lui l'amore che avevano avuto pel duca di Nemours, di lui padre, mentre Alessandro aveva ereditato l'odio eccitato tra i Fiorentini dall'arroganza di suo padre Lorenzo. Ad ogni modo nè l'uno, nè l'altro era ancora capace di governare lo stato, onde Clemente mandò a Firenze, col titolo di legato, Silvio Passerini, cardinale di Cortona, che fece il suo ingresso l'undici maggio del 1524, ed andò a prendere alloggio nel palazzo de' Medici, amministrando la repubblica con tutta l'autorità usurpata dai Medici dopo la loro tornata[79].
Ma Clemente VII cominciava a governare la Chiesa in difficilissime circostanze, in cui la sorte di tutta l'Italia pareva attaccata alla sorte delle battaglie che avrebbero luogo nelle pianure della Lombardia. L'ammiraglio Bonnivet con quattro mila cavalli e trenta mila fanti aveva passato il Ticino, e cominciate le ostilità il 14 di settembre, nel qual giorno era morto papa Adriano VI. Ne' due mesi che passarono fino all'elezione del suo successore, Bonnivet avrebbe potuto agevolmente ricuperare il Milanese e cacciare gl'imperiali da tutta la Lombardia, ma in quello spazio di tempo fece in cambio conoscere la sua incapacità, e calmò il terrore che aveva prima eccitato.
Prospero Colonna era stato sorpreso, le sue forze non erano in verun modo proporzionate all'estensione del paese che doveva difendere, o ai mezzi del suo nemico; e quando si vide forzato ad abbandonare le rive del Ticino, ed a ripiegare sopra Milano, suppose che non potrebbe mantenersi in questa città. Infatti tutto ciò che potevano promettere gl'ingegneri era di ridurre la città in tre giorni a non essere esposta ad un colpo di mano, facendo intorno alle sue mura lavorare tutti gli zappatori che si potrebbero porre a loro disposizione; mentre che a Bonnivet non abbisognava che una mezza giornata per presentarsi sotto le mura, e non era credibile che egli trascurasse d'approfittare d'un tempo così prezioso[80].
Pure Prospero fece inallora lavorare intorno alle fortificazioni come se fosse stato sicuro d'avere il tempo di ridurre il lavoro a fine; e Bonnivet per lo contrario, temendo di meritarsi i rimproveri d'inconsideratezza e di precipitazione fatti agli altri generali francesi, si trattenne tre giorni senza verun motivo sulle sponde del Ticino. Sperava che Prospero Colonna evacuerebbe spontaneamente la capitale, dalla quale egli allora potrebbe tirare immensi mezzi per la guerra, quando invece l'avrebbe esposta al saccheggio cercando di attaccarvi il nemico[81].
Quando Bonnivet seppe che Prospero Colonna, in cambio di ritirarsi, si fortificava in Milano, venne ad accamparsi a san Cristoforo, presso alle mura della città, tra le porte Ticinese e Romana, in un luogo renduto forte dai canali; di là mandò distaccamenti di cavalleria per il paese onde intercettare le vittovaglie, lusingandosi di forzare in tal modo il Colonna ad uscire da una città nella quale troverebbesi tra poco esposto a grandi privazioni[82]. Bajardo e Federico da Bozzolo occuparono Lodi il 20 di settembre, e vittovagliarono il castello di Cremona, sperando di potere per mezzo del castello occupare ancora la città; ma sebbene conducessero trecento lance ed otto mila fanti, non ottennero l'intento loro[83]. In appresso si avanzarono verso Caravaggio e Monza, per togliere ai Milanesi le vittovaglie dei monti di Brianza. Prospero Colonna, sopraffatto da una malattia che doveva bentosto condurlo al sepolcro, facevasi rappresentare dal duca di Termes e da Alarcone, comandante della fanteria spagnuola. Aveva colla sua attività adunati in Milano ottocento uomini d'armi, ottocento cavaleggieri, quattro mila fanti spagnuoli, sei mila cinquecento tedeschi e tre mila italiani. Faceva avanzare il marchese di Mantova al mezzogiorno del Po dalla banda di Pavia; aspettava ogni giorno nuovi rinforzi dalla Germania e dal regno di Napoli; e di già intercettava ai Francesi i viveri ch'essi avevano creduto di tirare dalla Lomellina[84].
Erasi Bonnivet dato vanto di non imitare l'impeto e l'imprudenza degli altri capitani francesi, ma di fare la guerra agl'Italiani colle precauzioni italiane: pure così perdeva i vantaggi proprj della sua nazione senza poter acquistare quelli d'un'altra. Ogni picciola scaramuccia gli costava alcuni soldati, ed ognuna di tali perdite scoraggiava le sue truppe ed accresceva l'ardire dei nemici. I frequenti rovesci provati da' suoi distaccamenti lo forzarono all'ultimo a non far venire i suoi convoglj che con grosse scorte, a non ispedire a foraggiare che numerosi distaccamenti, ed a richiamare i corpi d'armata che chiudevano ai Milanesi le strade del monte di Brianza, facendo accampare tutte le sue truppe tra Marignano ed Abbiategrasso[85].