Lusingavansi gl'Italiani che giugnendo Adriano VI a Roma, arrecherebbe qualche sollievo alle loro miserie; ma il nuovo papa erasi di già trattenuto sei mesi in Ispagna dopo ricevuta la notizia della sua elezione, e non apparecchiavasi ancora alla partenza: e ciò che in ultimo lo persuase a porsi in viaggio, fu precisamente la circostanza cui fin allora erasi attribuito ogni suo ritardo. Sapevasi che Carlo V, che ancora trovavasi in Fiandra, annunciava di voler passare in Ispagna, e credevasi che Adriano, che era stato suo precettore, indi suo ministro, volesse conferire con lui prima di venire in Italia a prendere le redini della propria sovranità. Ma Adriano aveva fermamente stabilito d'agire qual comune padre de' fedeli, ed egli si era intimamente persuaso che il suo dovere lo chiamava prima di tutto a ristabilire la pace nella Cristianità, e che doveva far tacere la sua parzialità per Carlo V, se voleva che Francesco I l'accettasse per mediatore. Aveva scritto a quest'ultimo, a Luigia di Savoja di lui madre, alla duchessa d'Alenzon di lui sorella[41], per incoraggiarli ad adottare sentimenti di pace, promettendo loro la sua benevolenza. Stimò che aspettando Carlo V a Barcellona, siccome quegli gliene faceva istanza, avrebbe rendute sospette le sue parole; e quando seppe che Carlo, dopo avere fatta una visita ad Enrico VIII per tenerlo costante nella sua alleanza, era sbarcato a Villaviciosa, nelle Asturie, si affrettò di partire il 4 di agosto dalle coste della Spagna; e dopo avere dato fondo a Genova, indi a Livorno, fece il suo ingresso in Roma il giorno 29 dello stesso mese[42].
Adriano VI aveva le virtù ed il sapere di un monaco, ed andava debitore della sua celebrità e della sua grandezza ai sorprendenti progressi che aveva fatti nello studio della teologia e della filosofia scolastica. Era di buona fede, zelante, temperato, umile, nemico del fasto, della simonia e della corruzione della corte di Roma. Ma bentosto agli occhi de' Romani parve un barbaro, straniero affatto alle loro arti, ai loro costumi, alla loro politica, siccome al loro linguaggio. Leone X aveva raccolti nella sua corte i principali poeti del secolo; Adriano, invece di accordar loro il suo favore, li risguardava quali profani imitatori de' gentili, che macchiavano il Cristianesimo. Quando gli fu mostrato il Laocoonte del Belvedere, siccome il più bel monumento delle antiche arti, ne torse gli occhi con orrore, gridando «questi sono idoli dei pagani!» Cominciavasi a temere, che, come narrasi di san Gregorio, ordinasse un giorno di far calce per il tempio di san Pietro con tutte quelle statue, ultimo monumento della gloria e della grandezza romana[43].
Le eresie di Lutero offendevano assai più Adriano VI che il suo predecessore, perchè attaccavano quella filosofia scolastica, ch'egli risguardava come la prima scienza; ma d'altra parte aveva le stesse opinioni del riformatore intorno alla corruzione della disciplina; voleva seriamente mettere mano alla riforma degli scandali che avevano sollevata la Germania; ed i suoi pii disegni, forse più che la sua barbarie, facevano tremare i Romani che vivevano col prodotto degli abusi della corte di Roma. Oltre a ciò, per terminare di renderlo del tutto esoso al popolo, due calamità resero celebre l'epoca della di lui venuta in Italia: da un canto la peste manifestossi in Roma, di dove passò anche a Firenze; ed Adriano, risguardando tutte le precauzioni sanitarie, ed i lazzeretti come superstizioni italiane, sospese le rigorose discipline, che vietavano ogni comunicazione cogli appestati, e contribuì in tal modo a dilatare il contagio[44]: d'altra parte nella stessa epoca fu da Solimano presa l'isola di Rodi al gran maestro Villiers de Lille Adam, dopo un memorando assedio, nel quale i cavalieri di Malta mostrarono estremo valore, mentre che l'imperatore, il re di Francia ed il papa, non pensavano a soccorrerli. Solimano fece il suo trionfale ingresso in Rodi lo stesso giorno di Natale del 1522, e così ebbe fine questo calamitoso anno per la Cristianità[45].
Frattanto Adriano VI cercava di restituire la pace agli stati della Chiesa: non trovò ostacolo a scacciare da Rimini Sigismondo Malatesta; perciocchè i popoli, che da principio lo avevano accolto con entusiasmo, non avevano tardato ad accorgersi che questo piccolo principe non rendeva loro i vantaggi de' passati tempi, che avevano sperato di ricuperare con lui. I sudditi dei duchi di Ferrara e d'Urbino nutrivano affatto opposti sentimenti; essi conservavano un reale affetto verso le case d'Este e della Rovere, e quest'affetto regolò la condotta d'Adriano VI. Egli accordò al duca d'Urbino l'assoluzione da tutte le censure incorse sotto i due precedenti pontificati, e gli diede una nuova investitura de' suoi stati; ma lasciò il contado di Montefeltro ai Fiorentini, ai quali questo feudo era stato ceduto in pagamento dei debiti della Camera apostolica[46]. Accordò pure al duca Alfonso d'Este una nuova investitura del ducato di Ferrara, cui aggiunse i castelli di san Felice e di Finale in Romagna: gli avrebbe egualmente rendute Modena e Reggio, la restituzione delle quali al duca era stata effettivamente promessa da Carlo V con un trattato firmato a Ferrara il 29 novembre del 1522; ma i ministri ed i cortigiani di Adriano, che risguardavano quest'atto di giustizia come una prova di debolezza o d'imbecillità, riuscirono ad impedirgli di rinunciare così alle conquiste de' suoi predecessori[47].
Adriano VI, appena giunto a Roma, aveva scelto per suo principale ministro e confidente il cardinale di Volterra Soderini: desideroso com'egli era di riconciliare l'imperatore col re di Francia, aveva trovato nel Soderini, segreto partigiano della Francia, un linguaggio di moderazione e d'imparzialità, il quale gli si confaceva. Aveva ricusato di dare verun soccorso alla lega formata dal suo predecessore, e le sue offerte di mediazione erano state considerate come parziali per la Francia, a segno d'irritare assai don Giovanni Manuel, ambasciatore dell'impero[48]. Ma Francesco I, che aveva accolte con grandissima deferenza tutte le proposizioni del papa, e che sempre aveva protestato di non desiderare che la pace, credeva impegnato il suo onore a non rinunciare al ducato di Milano. Perciò ne chiedeva la restituzione come principale condizione del trattato, e questa condizione non poteva in verun modo piacere a Carlo V; il quale, dopo tale conquista avendo acquietate le turbolenze della Castiglia e rinnovata l'alleanza coll'Inghilterra, era più a portata di difendere questo ducato, che non lo era stato di conquistarlo. L'ostinazione di Francesco I a domandare una restituzione che non poteva ottenere, persuase il papa che Francesco non desiderava sinceramente la pace. Nel mese di febbrajo[49] Adriano cominciò a minacciare scomuniche e censure ecclesiastiche contro que' principi che ricusassero di accettare ragionevoli condizioni di pace. In tale stato di cose il duca di Sessa intercettò alcune lettere del cardinale Soderini a suo nipote, il vescovo di Saintes, colle quali esortava Francesco I ad attaccare la Sicilia, ove un partito sarebbesi dichiarato per lui. Tre grandi ufficiali di quest'isola vennero squartati a cagione delle loro intelligenze coi Francesi. Il papa, irritato che il suo proprio ministro, esortandolo alla pace, cercasse celatamente di accendere la guerra, fece arrestare e trarre in giudizio il Soderini, ed anche prima che fosse condannato ordinò la confisca de' suoi beni, ch'erano moltissimi, e nello stesso tempo abbracciò il partito dell'imperatore[50].
Le armi di Carlo V erano in Italia onnipotenti. La capitolazione di Cremona e la presa di Genova avevano poste in sua mano tutte le grandi città; ed i castelli, ne' quali i Francesi avevano lasciato guarnigione, cadevano uno dopo l'altro. Quello di Milano erasi renduto il 14 d'aprile, ed il duca Francesco Sforza ne aveva fatto prendere il possesso dai generali imperiali il 24 dello stesso mese[51]. Francesco I annunciava di nuovo grandiosi apparecchj per riconquistare il Milanese; ma alle sue parole non rispondevano gli effetti; e siccome era continuamente occupato de' suoi piaceri, e sempre prodigo de' tesori dello stato per le sue feste e per i suoi amori, poteva credersi che mai non sarebbe in istato di ricuperare ciò che aveva perduto. Altro alleato più non gli restava che la repubblica di Venezia, la quale credevasi bensì obbligata a difendere il possedimento dei Milanese, ma non già a riconquistarlo per lui, dopo ch'egli avealo perduto. Venezia era tuttavia, in faccia all'imperatore, sotto la protezione della tregua che aveva terminata la guerra della lega di Cambrai. Finchè Carlo V avea dovuto lottare contro le ribellioni de' suoi sudditi e contro formidabili esterni nemici, aveva cercato di non accrescere il numero degli ultimi, ed acconsentito a non risguardare i Veneziani come in guerra con lui, malgrado i soccorsi che si erano obbligati di dare alla Francia. Ma quando cominciò a sentirsi più potente, parlò con un tuono più orgoglioso, e dichiarò di non volere più lungamente soffrire che uno stato quasi chiuso da ogni banda tra i suoi, godesse di tutti i vantaggi della pace, nel mentre che desso stato si manteneva per lui continuamente ostile[52].
Il papa, di concerto coll'imperatore, esortava tutte le potenze d'Italia a collegarsi per la difesa comune, volendo che reciprocamente si guarentissero gli attuali possedimenti. Dava inoltre per motivo di quest'alleanza il desiderio di mettere l'Italia in istato di difesa contro Solimano, imperatore dei Turchi, la di cui ambizione, riscaldata da nuove conquiste, facevasi sempre più minacciosa: ma i Veneziani, che conoscevano l'ordinaria sorte delle leghe formate dalla Chiesa, e che si applaudivano d'essere in pace col sultano, non volevano essere strascinati dal papa in guerra con quel formidabile vicino, a rischio d'essere poi abbandonati da tutti i loro alleati. Questo timore ed il rincrescimento di rinunciare all'alleanza della Francia, alla quale avevano fatti così grandi sagrificj, li tennero lungamente dubbiosi. La negoziazione si prolungò nove mesi, ne' quali fecero vani sforzi per sapere se Francesco I era finalmente disposto ad assecondarli potentemente, o se dovevano abbandonare un principe che abbandonava sè stesso. Il vescovo di Bayeux e Federico da Bozzolo furono mandati a Venezia dal re di Francia per attraversare una negoziazione di cui temeva i risultamenti; ma le magnifiche loro promesse, così spesso smentite dalla esperienza, più non ispiravano confidenza. Dall'altro canto Girolamo Adorno, ambasciatore di Carlo V, morto prima di avere condotta a fine la negoziazione di cui era incaricato, venne rimpiazzato da Marino Caraccioli, protonotaro apostolico. Finalmente dopo lunghi contrasti, duranti i quali era pure morto il doge Antonio Grimani, cui era succeduto Andrea Gritti, fu sottoscritto, in sul finire di luglio, il trattato d'alleanza tra l'imperatore, suo fratello l'arciduca Ferdinando, Francesco Sforza, duca di Milano, e la repubblica di Venezia[53].
Le potenze contraenti si guarentivano reciprocamente i loro stati d'Italia, ma soltanto contro i principi cristiani; perchè la repubblica di Venezia, ferma nella presa risoluzione di non lasciarsi strascinare in veruna guerra contro i Turchi, ricusò perentoriamente di promettere la garanzia del regno di Napoli contro di loro. Il reciproco soccorso promesso dall'imperatore a nome del duca di Milano, e dai Veneziani, era di seicento uomini d'armi, seicento cavaleggieri e sei mila pedoni. Inoltre il senato si obbligava a somministrare, in caso di bisogno, venticinque galere per la difesa del regno di Napoli. Ferdinando, fratello dell'imperatore, pienamente rinunciava per la somma di dugento mila ducati, che la repubblica obbligavasi a pagargli nel termine di otto anni, a tutte le pretese dell'arciduca d'Austria e dell'impero sullo stato veneziano[54].