Mentre Michelangelo era occupato a questo Cartone, durante l'estate del 1506 fra il Papa e il Gonfaloniere procedettero alcuni negoziati concernenti l'estradizione dello scultore al suo imperioso signore. Il Soderini temeva realmente che Papa Giulio movesse guerra a Firenze, se Michelangelo non gli era rimandato, perciò Michelangelo nel novembre se ne partì per Bologna con una lettera di raccomandazione e di protezione sotto il sigillo della Repubblica. A Bologna trovò il Papa che godeva il trionfo su questa città, dalla quale aveva appunto espulso i Bentivoglio. L'incontro fu burrascoso. Ma papa Giulio avea bisogno di Michelangelo, e, dopo avergli mostrato un po' di collera, condiscese a perdonarlo. Il lavoro, che ora il Papa gli commise, fu una colossale statua di bronzo di sè stesso, seduto, con una mano alzata per minacciare i ribelli Bolognesi. Michelangelo vi occupò due anni, e la finì dopo un indugio tedioso. La statua fu debitamente posta sulla porta centrale di San Petronio. Nel 1511 i Bentivoglio tornarono; i Bolognesi si sollevarono. La statua di papa Giulio fu gettata giù dal suo trono e data al Duca Alfonso d'Este di Ferrara, il quale ne fece un cannone, che chiamò “la Giulia„. Nulla è restato che possa darci la benchè minima idea di questa statua.
Era davvero necessario che Michelangelo avesse una lunga vita, perchè alcun che sopravvivesse a provare la sua maestria ed il suo genio. Nel 1511 aveva 36 anni, e già tre delle sue opere più belle erano state distrutte o condannate ad una sollecita dispersione; la tomba di papa Giulio com'era stata prima ideata, la statua del Papa, e il Cartone per la guerra di Pisa. È strano che la privata corrispondenza di Michelangelo non contenga sillaba di commento o di compianto sullo sfacciato oltraggio fatto ai capolavori, che davano la misura delle esuberanti energie dei migliori anni della sua virilità.
Il Cartone era essenzialmente l'opera d'uno scultore. Vi era applicata l'arte del disegno in grande ad un argomento che, intrinsecamente, non aveva altro valore che di spiegare il nudo in azione. Tuttavia Michelangelo si era impegnato ad eseguire questa composizione a fresco e in gara con Leonardo da Vinci, che era il primo pittore di quel tempo. Dopo questo non poteva rifiutare un ordine od un invito insistente, a far prova della sua maestria su una grande scala, come pittore a fresco.
Un tale ordine gli venne da papa Giulio appena compiuta la statua a Bologna. Egli invitò Michelangelo a Roma, e gli palesò l'intenzione di assegnargli gli affreschi per la vôlta della Cappella Sistina in Vaticano. S'insinuò che Bramante, architetto della Corte papale, e zio di Raffaello da Urbino, avesse indotto papa Giulio a questo passo, persuadendolo che sarebbe stato un cattivo augurio il completare il suo proprio mausoleo. Bramante sperava che Michelangelo paleserebbe la sua incompetenza nella difficile arte della pittura a fresco sulla superficie di una vôlta. Fino allora Michelangelo non aveva dato altro segno di facoltà pittorica che in una tavola dipinta per la famiglia Doni di Firenze. Egli stesso, diffidando delle proprie forze, protestò ch'egli era scultore di professione, e si sforzò di rifiutare quella commissione.
Papa Giulio tenne fermo, e Michelangelo fu costretto a cedere. Nel maggio del 1508 cominciò a lavorare per la vôlta sui cartoni. L'attuale pittura fu continuata l'anno seguente, mentre i compartimenti centrali del soffitto furono scoperti nel novembre 1509. Non sappiamo con certezza come fosse fatto il lavoro: Michelangelo aveva impegnato abili assistenti di Firenze; ma trovandoli incapaci di collaborare con lui, li rimandò. Ond'è che la maggior parte dell'opera dev'essere stata da lui compiuta nella solitudine. La Cappella fu gelosamente preservata da ogni intrusione: il Papa solo per mezzo di una galleria privata, visitava il maestro sulla impalcatura. Quando il giorno d'Ognissanti del 1509 gli affreschi della Creazione, della Caduta, del Diluvio, furono scoperti, l'intiera Roma si affollò per vederli. L'effetto fu sorprendente. Michelangelo, famoso già come maestro di disegno e di scultura, era ora salutato come principe dei pittori.
La pittura colpisce il sentimento estetico della maggior parte degli uomini più direttamente e più acutamente di quello che non faccia la scultura. Per questa ragione apparisce che Michelangelo subitamente arrivò coi suoi affreschi della Cappella Sistina, ad un grado di fama a cui non lo avevano innalzato il David e la Madonna della Febbre. Se Bramante aveva cercato di annichilire il rivale, facendolo dipingere a fresco, aveva commesso uno sbaglio portentoso. Michelangelo spiegò la più consumata arte del disegno in quelle centrali composizioni della vôlta; la più gran dignità di trattamento nel difficile soggetto della Creazione; la più elevata bellezza della forma nelle figure di Adamo e di Eva — il primo uomo e la prima donna; — la più forte e drammatica passione nel Diluvio. E quello che non poteva immaginarsi fu, che egli si mostrò, se non un brillante, un sapiente colorista. Il colorito di quelle vaste pitture simili a nubi, era così luminoso e così graziosamente intonato, le tinte delle carni dei nudi così chiare; così ben calcolata l'architettura dei contorni, che anche il suo gran nemico non potè negargli il merito di essere un grande e originale artista decorativo. Ciò che emergeva dall'intiera opera era la titanica personalità dell'uomo, che riusciva a fondere forma, colore, architettura nella sublime realizzazione di una singola e peculiare visione.
Poi le porte della Cappella Sistina si richiusero, e Michelangelo tornò al suo solitario lavoro. Non sappiamo nulla di quello che passò durante i mesi seguenti; ma nell'ottobre del 1512 la Cappella fu nuovamente aperta, e i Profeti e le Sibille e i nudi Geni sulle loro mensole apparvero nel loro incomparabile splendore. Le lunette e gli angoli delle vôlte furono scoperte coi gruppi di figure istoriate. L'intiero schema si mostrò finalmente nella sua stupenda gloria e forza. Gli artisti confessarono ad una voce che niente v'era nell'arte che si potesse paragonare a quell'opera — artisti che disperavano di un ulteriore progresso dell'arte sotto il rispetto dell'esecuzione. Michelangelo aveva mostrato quello che Michelangelo solo poteva fare. Un mondo di potenti forme umane era stato distribuito e schierato nei cieli sul capo dell'uomo. Niente stonava nello stupendo schema: non v'era una linea, non un'attitudine ripetuta. La bellezza e il ritmo governavano l'intiero complesso. Una musica visibile era stata creata per l'eternità.
Subito dopo l'esecuzione degli affreschi della Cappella Sistina, Giuliano Della Rovere morì, e Giovanni de' Medici fu fatto papa col titolo di Leone X. Il nuovo Pontefice figlio di Lorenzo il Magnifico, non solo come Papa, ma come patrono ereditario, aveva il diritto di pretendere i servigî del Buonarroti. Nell'autunno del 1515, Leone formò il disegno di completare la chiesa Medicea di San Lorenzo con la costruzione di una grande facciata, di una Libreria e di una nuova Sagrestia. Il cardinale Giulio de' Medici suo nipote (che fu poi Clemente VII), prese ancora più grande interesse allo schema, la cui esecuzione fu commessa a Michelangelo. Invano Michelangelo protestò che egli era già più che occupato colla Tomba di papa Giulio. Invano egli gridò che l'architettura non era mestier suo. Fu obbligato a sottomettersi, e per diciotto anni, dal 1516 al 1534, la sua vita fu principalmente occupata nell'opera di San Lorenzo. Fece i disegni per la Facciata, per la Sagrestia, e per la Libreria. Passò anni interi nelle cave di Carrara e di Serravezza, estraendo blocchi di marmo per quei principeschi edifici. Si dedicò allo studio dell'architettura, tracciò strade, fece contratti con muratori e con capi muratori: fece davvero ogni cosa meno quello a cui il suo genio lo aveva destinato. Lo scalpello, durante tutto questo tempo, rimase relativamente inoperoso nella sua bottega.
Vediamo che cosa ci resta dei tre disegni dei Papi a San Lorenzo. La facciata non fu mai eseguita. Quello che ne sappiamo è che doveva essere ornata di statue in nicchie e di bassorilievi. La scala della Libreria era pressochè finita quando Michelangelo abbandonò l'opera. Dall'architettura incompleta, è evidente che i numerosi spartimenti e le nicchie erano anch'essi destinati alla scultura. In questo tempo Michelangelo, che era stato costretto a farsi architetto, considerava i muri soltanto come superfici adatte per esporvi delle statue. La gran sala della Libreria e le sue decorazioni in legno, furono eseguite sotto la sua sorveglianza da abili artefici. Fra questi edificî, quello in cui è meggiormente impressa l'orma del genio di Michelangelo, è la Nuova Sagrestia. Noi la vediamo ora quale Michelangelo intendeva che dovesse essere. La cupola e i muri nudi al disopra delle partiture marmoree, erano destinate per le decorazioni a fresco. Le nicchie di queste partiture marmoree dovevano essere riempite di statue. Anche il muro fronteggiante l'altare avrebbe dovuto esser dipinto, e la superba Madonna avrebbe dovuto troneggiare sopra una mensola sporgente fra i santi Cosimo e Damiano.
Ci resta abbastanza del piano originale per fare di questa Sagrestia una delle opere d'architettura e di scultura più stupende d'Italia. Lo stile architettonico è tanto originale quanto lo statuario. Ambedue riflettono l'opera di un singolare genio, che non ha nè confronti, nè uguali; e ambedue colpirono i contemporanei come rivelazione di nuove possibilità nell'arte. Durante l'erezione della Cappella, i due ultimi eredi maschi legittimati di Lorenzo il Magnifico — Lorenzo duca d'Urbino, e Giuliano duca di Nemours — morirono. Fu finalmente deciso di consacrare la Cappella alla loro memoria, e di erigere le tombe coi ritratti in marmo di questi Principi.