Для защиты от нападений номадов еще первый начальник Оренбургского края Кирилов выработал план, по которому прежде всего надо было охватить железным кольцом крепостей находящуюся в русском подданстве Башкирию, превратив ее таким образом из окраины в более или менее центральную провинцию, затем, точно таким же образом, надлежало взяться за киргизов, за степь. Постоянно год за годом, шаг за шагом, надо было выдвигать в степь ряды крепостей, удаляясь все дальше и дальше в необозримую даль степи. Кирилов во время пребывания своего в Петербурге успел выхлопотать усиление в крае военных средств, вследствие чего весною 1736 года уже начато было устройство крепостей между Оренбургом и Самарой и от Верхне-Яицкой (Верхнеуральской) пристани к Уральским горам. Татищев деятельно занялся продолжением укрепления линии, которая уже охватывала Башкирию и, разделяя ее от киргизов и калмыков, препятствовала последним и нападать на башкир, и помогать во время смут. Неплюев оцепил всю Башкирию кольцом крепостей и редутов. В первый же год своего управления краем он заложил Троицкую крепость (теперь город).
В 1745, 1746 и 1747 годах киргизы делали частые набеги на русские пограничные селения и волжских калмыков, переходя по льду северного побережья Каспийского моря, ниже Гурьева, какое обстоятельство снова побудило Неплюева к устройству крепостей по рекам Уралу, Ую и Исети.
В 1754 году сотник Оренбургского казачьего войска Углицкий в киргизской степи на свой счет построил небольшую защиту с батареями ― «Илецкую Защиту» (ныне безуездный город). В том же году Неплюев приступил к устройству Сибирской линии[18]. Пограничная Оренбургская, или Яицкая, линия начиналась от города Гурьева и шла до пределов Сибирского ведомства на протяжении 1750 верст.
В 1752 году между Оренбургом, Челябинской и Троицкой крепостями благодаря заботам Неплюева был учрежден почтовый тракт на протяжении почти 700 верст.
К концу управления краем Неплюева, от Оренбурга по всем направлениям шли укрепления, непрерывной цепью охватывавшие инородческие поселения. Так, на юг шла линия Нижне-Яицкая с 9 крепостями и 18 форпостами, к западу по реке Самаре простиралась Самарская линия с 9 крепостями и 3 редутами, к востоку ― двойной ряд военных поселений по реке Яику или Уралу (560 верст), 10 крепостей и 16 редутов, и по реке Сакмаре 10 крепостей и 2 редута. Вообще при Неплюеве было в Оренбургском крае около 114 укрепленных мест.
Для заселения их были употреблены полки, оберегавшие раньше Закамскую линию. По сети названных укреплений были расселены еще четыре полка, образованные из служилых людей, городовых дворян, драгун и проч., два полка, сформированные из городовых служилых людей Уфимской провинции и сибирских недорослей, и, наконец, Оренбургское казачье войско, организованное из разного местного и пришлого люда, между прочим из крещеных калмык, выходцев из города Ставрополя, и всех поселившихся в крепостях. В 1755 году был издан особый штат Оренбургского казачьего войска.
В 1755 году, во время управления краем Неплюева, вспыхнул башкирский бунт под предводительством мещерякского муллы, известного в народе под именем Батырши Алеева, который разослал по всему магометанскому населению воззвание к восстанию против русских. Сборным пунктом повстанцев явилась киргиз-кайсацкая орда. Шайка бунтовщиков-башкир на Ногайской дороге убила присланного из Петербурга «каменотесца» Брагина, а на Исетском тракте разорила почтовую станцию и убила несколько человек, забрала жен, детей, скот, разные пожитки и скрылась в киргизские степи, всего же переправилось через Яик (Урал) более 50 тысяч человек.
Неплюев очень ловко разъединил бунтовщиков, привлекши на свою сторону мещеряков и тептярей, и при содействии сеитовских татар так перессорил башкирцев с киргизами, что между ними произошла междоусобная резня, кончившаяся тем, что киргизы откочевали в глубь степей, а мятежники башкиры бежали в горы и леса; остатки их впоследствии возвратились назад из степей и принесли раскаяние в своих поступках, сделавшись навсегда врагами киргиз. Батырша был взят в плен мещеряками и в 1757 году заключен в Шлиссельбургскую крепость.
По замечанию многих историков, бунт этот был последней попыткой башкир вытеснить русских и воспрепятствовать их дальнейшему движению вглубь Средней Азии. И действительно, в дальнейшем башкиры, как и вообще инородцы и русская вольница Поволжья, Урала, Камы, Вятки и Белой, лишь примыкали к разным движениям под предводительством чужих главарей. А впоследствии (в 1798 году) из башкир было сформировано особое иррегулярное войско главным образом для содержания кордонов по Оренбургской пограничной линии. Нужно еще заметить, что причиной возникновения башкирских бунтов нередко служили разные злоупотребления местной администрации.
В 1761 году была первая перепись населения города Оренбурга.