Неплюев прочно поставил в Оренбурге торговлю с средне-азиатскими народами. Для зимней торговли он устроил в городе гостиный двор, а для летней ― меновой двор за рекой Уралом. С 1748 по 1755 год вывезено из Азии в Оренбург и объявлено в таможне, большею частью в персидской, индейской и бухарской монете: золота 55 пудов и серебра 4600 пудов. Благодаря заботам и трудам Неплюева торговля Оренбургского края с каждым годом все более и более расширялась.
Не менее плодотворной была деятельность Неплюева и в отношении развития горнозаводской промышленности в Оренбургском крае, где до него не было ни одного завода, а в течение 16 лет управления краем Неплюева было заведено 28 заводов, из них медеплавильных 15 и железоделательных 13. Известные изделия из козьего пуха «Оренбургские пуховые платки» также получили свое начало при Неплюеве благодаря Рычкову.
Особенного внимания заслуживает деятельность Неплюева и в отношении развития промышленности в Оренбургском крае. В киргизской степи, как уже замечено, возникло новое укрепление ― Илецкая Защита, место добывания поваренной соли, и улучшено рыболовство по реке Яику (Уралу).
В 1766 году появились слухи о самозванном Петре III, скрывавшемся на Яике[19].
В 1770 году в Оренбурге учрежден госпиталь.
В 1773―1774 годах Оренбургский край был взволнован пугачевским бунтом. Это злопамятное событие представляется в таком виде.
В пределах Уральской области появился под именем Петра III самозванец беглый донской казак Емельян Пугачев. Собрав вокруг себя многочисленную из среды уральских казаков-раскольников, калмыков и башкир партию недовольных русским правительством, он поднял знамя восстания и после попытки овладеть Яицким городком (ныне город Уральск) направился вверх по течению Урала по направлению к Оренбургу. Одни из попутных казачьих селений, называемых «крепостями», не могли сопротивляться по малочисленности гарнизона, другие, в том числе и городок Илецкий[20], вследствие измены гарнизона без боя покорились самозванцу и тем увеличили численность бунтовщиков. Непокорные самозванцу начальники этих крепостей обыкновенно гибли на виселицах.
Приблизившись к Оренбургу, Пугачев поселился сначала в Каргале (Сеитовский посад), которую назвал Петербургом, Сакмарский городок ― Москвою, а когда занял предместье Оренбурга Бердскую крепость, то назвал ее Киевом. Из Бердской крепости посылал он полчища свои атаковать город, и неоднократно сам принимал участие в осаде Оренбурга, направляя на него, по преданию, пушечные выстрелы с паперти и с колокольни, стоявшей за крепостным валом Георгиевской церкви.
Двенадцатого октября 1773 года высланное из Оренбурга войско было разбито Пугачевым, а равно и все вылазки из осажденного города были неудачны. Осада Оренбурга продолжалась
В 1775 году (15 января) состоялся указ о переименовании реки Яика в Урал и города Яицка в Уральск[21].