Pedro de Villagra, hijo primogénito de Francisco, se encargó del mando y venció a los araucanos, muriendo Antiguenú en una de las batallas sobre las orillas de Biobio. En su tiempo el papa Pío IV erigió en obispados las ciudades de la Concepción e Imperial. También durante su gobierno descubrió el grupo de las islas de Juan Fernández un castellano de dicho nombre que pasaba del Perú a Valdivia. No sabemos el por qué, la Audiencia de Lima hizo arrestar al hijo de Villagra y dispuso que fuese conducido al Perú.
Bajo el gobierno de D. Rodrigo de Quiroga se estableció (13 agosto 1567) por Felipe II la Real Audiencia en Chile, cuya primera residencia fué La Concepción, y en 1574 se trasladó a Santiago. Lo primero que hizo la Real Audiencia fué revocar el nombramiento de D. Rodrigo de Quiroga y nombrar a Ruiz de Gamboa, al cual reemplazó al año siguiente con Melchor Bravo de Saravia, vencedor en varios encuentros de los araucanos, aunque no pudo destruir completamente al cacique Paillantarú. Vino por entonces (1575) de la metrópoli, con plenos poderes, un inspector llamado Calderón, que suprimió la Audiencia y restableció a D. Rodrigo de Quiroga en sus funciones de gobernador. La fortuna favoreció más a Quiroga que a Bravo de Saravia. Cinco años conservó el mando, logrando vencer al mestizo Alonso Díaz, a quien los araucanos llamaban Pañeñancu. Murió Quiroga el 1580, después de haber fundado una ciudad en las orillas del río Chillan. Ruiz de Gamboa, segunda vez gobernador, ejerció el mando desde 1580 al 1583, no cesando de pelear con los araucanos y los pehuencos, tribu la última menos civilizada y tan belicosa como la primera.
Dicen los antiguos cronistas que don Alonso de Sotomayor, marqués de Villa Hermosa, mereció ser nombrado gobernador el 1583. Venció a los rebeldes Cayancura, Nangoniel y Quintuguenu (1590), consiguiendo abatir la fiera enemiga de los araucanos, durante los nueve años de su administración, si bien en el 1592 cayó en una emboscada que le había preparado el toqui Paillaeco.
Sucedió a Sotomayor Don Martín García Onez de Loyola, pariente de S. Ignacio e introductor de la Compañía de Jesús en Chile, el 1593. Fundó Don Martín una ciudad junto al Biobio, y la dió por nombre Coya, en honor de su mujer Clara Beatriz Coya, hija del Inca Sairi-Tupac. En 1594 llegó a las costas de Chile el inglés Hawkins, mandado por la reina Isabel, el cual, a imitación de Francisco Drake, saqueó los pueblos de la costa y se apoderó de cinco navíos, dirigiéndose después a los puertos del Perú. Enfrente de Loyola se presentó Paillamachu, general de los araucanos, que, a la cabeza de los suyos cayó sobre el campamento del gobernador español, cuyos soldados estaban dormidos. Todos fueron asesinados, salvándose sólo algunas mujeres que se llevaron los indios.
El general Don Pedro de Viscarra llegó con un cuerpo de tropas y atacó a los araucanos, reemplazándole, al cabo de seis meses Don Francisco de Quiñones, a quien el virrey del Perú le encargó levantar el decaído espíritu español en Chile. En octubre de 1599 se dió sangrienta batalla en las llanuras de Imperial, atribuyéndose españoles y araucanos la victoria. Poco después, Paillamachu se apoderó de la ciudad de Valdivia (14 noviembre 1599), pasó a cuchillo sus habitantes y entregó la población a las llamas, quedando reducida a un montón de escombros.
Don García Ramón sucedió a Quiñones. Mientras que Chile era teatro de una guerra de exterminio, continuaban las hostilidades entre España por una parte, e Inglaterra y Holanda por otra. El almirante holandés, Olivier Van Noort, llegó en el año 1600 a las costas de Chile, donde apresó naves españolas cargadas con ricas mercancías. Siguieron los piratas infestando las costas del Perú y de Chile e hicieron lugar de descanso las islas de Juan Fernández, en las cuales encontraban cabras monteses, focas y manantiales de agua excelente.
En vano don Alonso de Rivera (1600 a 1604) intentó levantar el espíritu de los españoles en Chile; ellos emigraban poco a poco al Perú o a España, pues los araucanos habían quemado y saqueado varias ciudades, entre otras, Concepción, Valdivia, Osorno, Villa-Rica y la Imperial.
Por segunda vez D. García Ramón ocupó el gobierno de Chile, siendo batido y desbaratado por el toqui Huenecura, jefe a la sazón de los araucanos. Felipe III, en 1608, decretó «que el efectivo del ejército de observación en las fronteras de la Araucania se mantuviese bajo un pie de 2.000 hombres; que el virreinato del Perú contribuyera al sostenimiento de este cuerpo con una suma de 292.279 duros; y que se estableciese la Real Audiencia de Santiago, cuya ciudad, distando entonces del teatro de la guerra, había ya adquirido la importancia correspondiente a su rango de capital»[491].
Por fallecimiento de D. García Ramón (10 agosto 1610), le sucedió D. Luis Merlo de la Fuente, que peleó con Aillavilla, uno de los mejores capitanes araucanos. Reemplazóle D. Juan Jaraquemada, bajo cuya administración se hizo la paz que tanto deseaba el Rey[492], señalándose como límite entre las posesiones de los españoles y las de los araucanos el río Biobio, con otras condiciones propuestas por los rebeldes. No fué duradera la paz. Era preciso estar siempre el arma al brazo con aquellas indómitas gentes.
Durante el gobierno de Alonso de Rivera, que había sido repuesto en el poder pasados algunos años, el almirante holandés Joris Spilbergen desembarcó (1615) en las costas de Chile, llevándose ganados, trigo, cebada y otras provisiones. Rivera introdujo en Chile a los Hospitalarios de San Juan de Dios.