Kun Castrén joutui lääkärien hoitoon, niin hänen tilansa heti parani, mutta kohta voitiin myös todeta, että hän sairasti vaarallista tuberkkelitautia. Se oli ehkä alkuaan perinnöllinenkin, mutta oli päässyt varsinaisesti kehittymään sillä sanomattoman rasittavalla matkalla, jonka hän v. 1843 oli tehnyt Kolwasta Obdorskiin. Joksikin aikaa paranneena oli tauti alkanut hävitystyönsä uudelleen Jenisein matkalla, kuluttaen milloin rintaa milloin vatsaonteloa ja sen elimiä. Vielä saatiin kuitenkin lopullinen tuho toistaiseksi lykätyksi, mistä on kiitettävä paitsi pietarilaisia lääkäreitä, sitä harrasta ja huolellista hoitoa, jota Castrénille hänen Helsinkiin palattuaan antoivat hänen entinen oppilaansa, lääketieteen tohtori K.F. v. Willebrand ja professori E.A. Ingman. Hoidon tulokset näyttäytyivät aluksi erinomaisilta, vaikka Ingman kohta oli selvillä, ettei mikään maallinen mahti voinut estää kuolemaa läheisessä tulevaisuudessa.
Miten onnelliselta ja terveeltä Castrén levättyään suunnattomista ponnistuksistaan tähän aikaan näytti, siitä on Snellman antanut meille kuvauksen. Hän näki Castrénin kesällä 1849 yksitoista vuotisen väliajan jälkeen. "Castrén oli miehuutensa täydessä voimassa, hänen terveytensä oli vakiintunut. Solakka nuorukaisvartalo oli voimistunut ja vain tuskin huomattava kumaruus todisti, että rintakehä oli enemmän sisään painunut, kuin täysin terveillä ihmisillä. Koko hänen esiintymisensä todisti sitä hiljaista tyytyväisyyttä, jota hän tunsi, jouduttuaan kestämiensä myrskyjen jälkeen levon satamaan. Runsas ainehisto pitkänkin elämän ajaksi tieteellistä työskentelyä varten ja ainakin toistaiseksi vapaus toimeentulon huolista tekivät, että hän voi iloisena katsella tulevaisuutta, ja hänen huulillaan leikki melkein aina hymy. Katse oli eloisa, samaten harrastus ihanteihin, ja ajatuksenjuoksu ja esitystapa vilkas. Hän kertoi kernaasti ja hyvin ja lausui mielipiteensä puheena olevista asioista, mutta ei kernaasti ryhtynyt väittelyihin."
Snellman esityksessään sanoo Castrénin olleen ainakin toistaiseksi vapaan elatushuolista. Ansio siitä ei kuitenkaan ollut isänmaan. Mitään virkaa ja täyden toimeentulon mahdollisuutta ei Suomi voinut mainiolle pojalleen tarjota. Kehotettiinpa häntä hakemaan lehtorinpaikkaa Porvoossa ja kirkkoherranpaikkaa, mutta Castrén sanoi mieluummin elävänsä kylmässä yliskamarissa kuin uhraavansa tieteensä kolmestakymmenestä hopeapenningistä. Mutta silloin Venäjän Tiedeakatemia auliisti ja suuremmoisesti otti hänet apujäsenekseen 3 vuodeksi, antaen hänelle 600 ruplaa vuodessa ja oikeuttaen hänet sinä aikana asumaan missä tahansa, jotta hän voisi ryhtyä tieteellisten keräystensä muokkaamiseen. Ansio tästä huomaavaisuudesta tulee suureksi osaksi Sjögrenille, ja hänen kauttaan sai Suomikin siis jotain tehdä suurimmalle tiedemiehelleen. Mutta katoamattoman kiitollisuutemme ansaitsee silti Venäjän Tiedeakatemia, ja meidän on se avoimesti tunnustettava. Tarjottiinpa vielä Castrénille vakinaisenkin akatemikon paikka, jolloin hän olisi elämänsä loppuun saanut nauttia säännöllisiä tuloja ja voinut täysin riippumattomana elää vaan tieteelleen. Mutta tointa olisi seurannut velvollisuus asua Pietarissa, ja siihen ei Castrén tahtonut suostua. Sama valtava rakkaus omaan maahan, joka kaikesta syrjäytyksestä huolimatta jaksoi pitää Snellmanin Pohjanlahden tällä puolella, 'pakotti Castréninkin vaikuttamaan syntymämaassa. Tuo hänen kieltäytymisensä kunniavirasta Pietarissa juuri todistaakin, että mitenkä voimakas hänen rakkautensa tieteeseen olikaan, se kuitenkaan ei ollut hänen suurin rakkautensa. Suomenhan vuoksi hän oli toiminut, sen syrjäisen kansan ja sen kaukaisten, halveksittujen ja unohdettujen sukukansojen kunniaksi ja voimistuttamiseksi, ja kumminkin, lisättäköön se uudelleen, vailla poliittisia tarkotuksia vain kansallistunnon ja kultuurin lujittamiseksi.
Castrén tahtoi hienotunteisuudesta Venäjän Tiedeakatemiaa ja suosijaansa Sjögreniä kohtaan pian saada jotain käsistään, todisteeksi ahkeruudestaan ja töistään. Hän senvuoksi valmisti painokuntoon ostjakkilaisen kieliopin ja sanaluettelon, joka ilmestyi v. 1849, ja eräitä pienempiä kirjoitelmia. Mutta innokkaimmin kävi hän kuitenkin käsiksi samojedilaisaineksiinsa, sillä samojedeja oli hän kauimmin ja perinpohjaisimmin tutkinut ja sen kielioppinsa tahtoi hän saada parhaimmaksi, mitä hän voi, tahtoi tehdä sen elämänsä päätyöksi. Vaikkakaan hänellä ei ollut mitään virallista velvollisuutta, olisi hän tahtonut niiden kolmen vuoden kuluessa, jolloin hän oli Venäjän Tiedeakatemian palveluksessa, saada tämän kypsimmän työnsä valmiiksi. Niin ei kuitenkaan käynyt. 63 arkkia oli käsikirjoitusta valmiina silloin, kuin kynä ainiaaksi kirposi tutkijan kädestä.
Se että Castrén ei ehtinyt lopettaa tätä työtään, riippui siitä, että näinä vuosina oli hänelle tullut useita uusia velvollisuuksia ja hänen elämänsä puitteet olivat saaneet uuden muodon. Maaliskuun 14 p. 1851 oli hän saanut valtakirjan vastaperustettuun suomenkielen ja kirjallisuuden professorinvirkaan ja sitä varten oli hänen ollut pakko julaista väitöskirja ja sen jälkeen pitää säännölliset yliopistolliset luennot ja ottaa osaa paljotöisiin konsistorinistuntoihin.
Suomenkielen professorinviran perustaminen oli merkkitapaus maan historiassa. Yliopistossa oli kyllä v:sta 1826 alkaen ollut lehtorinvirka suomenkielessä, mutta mitään tieteellistä oppituolia ei siinä ollut. Se kyllä ei ollut niin oudoksuttavaa, sillä samallainen oli kansalliskielen laita ollut Europan muissakin maissa milt'ei samoihin aikoihin asti. Mutta sittekin! Kymmenkunta vuotta aikaisemmin tuskin kukaan meillä olisi kuvitellutkaan tällaista mahdolliseksi. V. 1843 oli kyllä konsistorissa prof. Ilmoni tehnyt ehdotuksen suomenkielen ylimääräisen professorinviran perustamiseksi, mutta asia ei aiheuttanut mitään toimenpiteitä. Rabbe kirjoitti usein Castrénille Siperiaan tästä virasta, jota hän toivoi Castrénille, mutta näihin aikoihin oli koko suomenkielen harrastusta ruvettu katsomaan uudelta kannalta, sitä pidettiin kansanyllytyksenä, ja kun kuuluisan vapaustaistelujen vuoden 1848 jälkeen taantumus kaikkialla nosti päätään, annettiin meidänkin maassa tuo surullinen säädös suomenkielestä, että sillä saisi painaa vain uskonnollista ja taloudellista laatua olevia kirjoituksia. Tunnettua on, että tarkotus oli näin estää "vaarallisten" aatteiden tunkeutuminen kansan keskuuteen, ja että asetusta semmoisenaan ei tähdätty suomenhieltä vastaan. Mutta kumminkin mahtoi tuntua oudolta, kun tuli tunnetuksi, että juuri tähän aikaan perustettiin professorinvirka samaisessa kielessä. Totta kyllä, että virasta ei tehty tavallista virkaa, johon annetaan valtakirja, suomenkielen professorille annettiin ainoastaan virkavahvistus, jotta voitaisiin, jos tarpeellista olisi, virka lakkauttaa ja erottaa sen haltija, jos hän käyttäytyisi vahingollisesti, mutta yhtäkaikki muodostui itse virka vakinaiseksi ja säännölliseksi yliopistonopettajaviraksi. — Castrénin kuuluisa tieteellinen toiminta tietysti suurimmassa määrin vaikutti tähän onnelliseen ratkaisuun, ja niin oli meidän maalla onni palkita poikansa uhrautuvaisuus ja yliopistolla kunnia kiinnittää nerokkain tiedemies palvelukseensa. Professorinviran hakijana oli ollut myös suomenkielen lehtori C.A. Gottlund, mutta useista syistä katsottiin päteväksi vain Castrén, "joka ei ainoastaan tavallisilla yliopiston asetusten määräämillä opinnäytteillä, vaan myös useammilla julkaisemillaan teoksilla, joilla oli suuri tieteellinen arvo, oli erinomaisella tavalla osoittanut pätevyytensä puheenalaiseen professuuriin."
Itse nimitys muodostui harvinaisen juhlalliseksi, sillä yliopiston kansleri, perintöruhtinas, sittemmin keisari Aleksanteri II, joka oli saapunut Helsinkiin, läsnäolevien yliopiston opettajain ja oppilasten joukosta "kutsutti erityisesti esiin suomen ja muinaispohjoismaisten kielten dosentin, tohtori M.A. Castrénin, ja suvaitsi hänelle armossa antaa Hänen Keisarillisen Korkeutensa samana päivänä (14/3 1851) allekirjoittaman virkavahvistuskirjan olla professorina suomenkielessä tässä yliopistossa".
Professorinviran saamista varten oli Castrén julaissut latinaisen väitöskirjan, "Altailaisten kielten suffikseista", joka oli ensimmäinen tieteellinen teos, millä koetettiin todistaa kielten omalla avulla altailaisten, suomalais-ugrilaisten ja samojedilaiskielten sukulaisuutta, ydinkohtaa Castrénin tieteellisestä työssä, josta puhumme kohta tuonnempana. Tätä ainetta ei Castrén kuitenkaan voinut käyttää luennoissaan, ja sen vuoksi oli hänen niitä varten valmistettava eri sarjat. Sellaisia piti hän yhden keväällä 1851 toukokuussa, toisen seuraavana syyslukukautena. Kolmatta lukukautta ei hänen enää ollut sallittu terveenä elää. Ensimmäinen luentokurssi käsitti altailaisten kansojen etnologiaa, toinen suomalaista mytologiaa. Edellinen käsittelee tunguuseja, mongoleja, turkkilaisia, samojedeja, jenisei-ostjakkeja, ostjakkeja, voguleja, unkarilaisia, tsheremissejä, mordvalaisia, permalaisia, syrjäänejä, votjakkeja ja Itämeren suomalaisia. Jälkimmäinen käsittelee niin ikään suomen heimokansoja, ja siinäpä Castrénin suuri merkitys tällä alalla onkin, että hän laajensi suomalaisen jumalaisopillisen tutkimuksen suomalais-ugrilaiseksi, antaen sille siten oikean pohjan, jos kohta monet Castrénin mielipiteistä tällä alalla eivät enää pidäkään paikkaansa.
Castrénin luentoja, jotka hänen kuolemansa jälkeen toimitettiin painosta, lukee vieläkin lämmöllä ja myötätunnolla. Minkä vaikutuksen ne tekivät hänen kuulijoihinsa ylioppilaisiin, siitä kirjoittaa hänen ystävänsä C.G. Borg Pohjalaisen osakunnan "Joukahaisessa": "Elähyttävästi hän vaikutti koko ylioppilasnuorisoon sillä lämpimällä harrastuksella, jota hän osotti kaikkeen nuorelle mielelle kalliiseen ja pyhään. Hänen suojaamanaan ja kehottamanaan vähemmänkin kyvykäs tunsi itsensä voimakkaaksi kantamaan kortensa isänmaan alttarille, ja ylioppilaalle teki hyvää nähdä, miten Castrénin jalo henkilöllisyys ja suuret tieteelliset ansiot voivat herättää arvonantoa hänen ajamaansa asiaa kohtaan niissäkin, jotka olivat tottuneet katsomaan sitä epäsuopein silmin, ja jotka jäätävällä kylmyydellä olivat halveksuen katselleet jokaista isänmaallista yritystä."
Niin lyhytaikainen kuin Castrénin yliopistollinen toiminta olikin, jätti se syvät jäljet ylioppilaisiin ja heidän henkiseen toimintaansa vastaisuudessa. Hänen luennoissaan ei ollut elähyttävänä voimana vain tieteellisyys, vaan myös miehuullinen isänmaallinen henki, kuten kuvastuu jo niistä otteista, joita ylempänä olemme esittäneet, Kalevalaa ja Suomen kielioppia koskevista jaksoista.