Näistä epäilyksistä ja tästä ristiriidasta vapauttaa hänet tutustuminen Descarteseen. Vaikk'ei hän myöhemmässä filosofisessa ajattelussaan voikaan yhtyä Descartesen pelkälle järjen toiminnalle perustuvaan menettelytapaan, on tämä suuri ranskalainen kuitenkin ikäänkuin antanut hänet omalle itselleen takaisin, istuttanut häneen järkähtämättömän uskon järjen kaikkivaltaan ja ohjannut hänet etsimään selkeyttä ja varmuutta käsitteisiinsä ja ajatuksiinsa. Kaikenlainen ajattelutyö alkaa häntä siitä lähtien huvittaa, kun hän kerran huomaa kykenevänsä ilman vaikeuksia ymmärtämään suuren maineen saavuttanutta filosofia. Ja oman kertomuksensa mukaan alkaa hän jo Oxfordissa ollessaan kirjoitella muistiin kaikkia huomioita ja ajatuksia, mitä hän sattuu tekemään tai tapaamaan, koska sellainen menettely hänen nähdäkseen on aivan erinomainen käsitteiden selventämiseksi, samalla kun se vaivatta luo aineistoa ja pohjaa tuleviin laajempiin kirjoitelmiin. Huomaakin selvästi, että Locken teokset ovat kaikki tällä tavoin syntyneet: ne ovat näet enemmän yksityisten, tarkkojen, ajan oloon keräiltyjen huomioiden kokoomuksia kuin yhtenäisen, johdonmukaisen, suunnitelmallisen kehittelyn tuloksia.
Tätä Oxfordin yliopistoelämää jatkui kaikista henkisistä taisteluista huolimatta kokonaista 13 vuotta, ja näytti se Locken opintoihin ja kotoa saatuihin uskonnollisiin perusteihin katsoen johtavan papin uralle.
Syystä tai toisesta ei Locke kuitenkaan tähän toimeen antaudu, vaan seuraa v. 1665 Englannin lähettilästä Walter Vanea tämän sihteerinä — sehän oli niihin aikoihin varattomien oppineiden yleinen toimi — Saksaan, taivuttamaan Brandenburgin vaaliruhtinasta pysymään puolueettomana Hollannin sodassa. Vaikk'ei matkan varsinainen tarkoitus toteutunutkaan, vaikutti tämä pistäytyminen vieraassa maassa kuitenkin hyvin herättävästi Lockeen, joka nyt ensi kerran poistui ahtaasta Oxfordistaan. Hänestä oli suuri nautinto nähdä uusia oloja, uusia ihmisiä, uusia tapoja, ja innostuneena kertoileekin hän ystävilleen matkahuomioistaan sekä kannattaa koko ikänsä innokkaasti matkailua tehoisana sivistymiskeinona.
Nähtävästi oli Locke suorittanut tehtävänsä esimiehensä mieliksi, koska hänelle heti sen jälkeen tarjotaan valtiollista tointa Espanjassa. Mutta hänen huono terveytensä estää häntä nyt, samoin kuin myöhemminkin, Vilhelm Oranialaisen aikana, suostumasta näihin kunnioittaviin tarjouksiin — on kysymys lähettiläänviroista Berliinissä, Wienissä, Madridissa, j.n.e. — sillä hän haluaisi joka suhteessa mahdollisimman hyvin palvella isänmaataan. Mitä erittäinkin tulee oleskeluun Saksassa, niin ei hän katso siellä voivansa pitää yllä isänmaansa kunniaa uljaassa oluenjuonnissa, hän, kuten hän leikillään sanoo, "koko kuningaskunnan kohtuullisin mies".
Mutta valtiotoimet olivat nähtävästi päättäneet anastaa Locken omakseen tavalla tai toisella, sillä seuraavana vuonna 1666, heinäkuussa, tutustuu Locke erään lääkärin välityksellä lordi Antony Ashley Cooperiin, surullisenkuuluisan Cabal-ministeristön jäseneen, jonka myrskyisiin, äkkinäisin nousuin ja laskuin kulkeviin vaiheisiin hänen kohtalonsa nyt sitoutuu parinkymmenen vuoden ajaksi!
Ensimmäisen ja ehkä kaikkein suurimman palveluksensa suorittaa Locke mahtavalle herralleen kuitenkin lääkärinä. Sillä Saksasta palattuaan oli Locke ryhtynyt Oxfordissa harjoittamaan lääketieteellisiä opintoja. Näihin lienevät hänet opastaneet hänen heikko terveytensä — jota hän hoiti niin suurella huolella, taidolla ja sitkeydellä, että kykeni kaikesta huolimatta saavuttamaan tuon kunnioitettavan ijän: 72 vuotta — ja niitä pitivät vireillä ajan yleinen taipumus kaikenlaisiin tämäntapaisiin harrastuksiin, mutta etenkin hänen lääkäri-ystävänsä, kuuluisa Sydenham ja John Mapletoft. Näiden oppineiden miesten tavoin hylkää hänkin perinnäisen lääketaidon pelkkään mielikuvitukseen perustuvat otaksumat ja vaatii lääketiedettäkin harjoitettavaksi Baconin periaatteiden mukaisesti vain havaintoon ja kokeiluihin nojautumalla. Näitä aatteita ajaakseen kirjoittaa hän v. 1669 erikoisen tutkielmankin, De Arte medica (Lääketaidosta), joka niin läheisesti liittyy hänen yleiseen käytännölliseen, todellisuuden pohjalla pysyvään ajattelusuuntaansa. Aika ajoin Ashleyn toimista vapauduttuaan jatkaa hän Oxfordin yliopistossa lääketieteellisiä opinnoltaan, suorittaapa 1674 alustavan tutkinnonkin ja saa seuraavana vuonna Christ-Churchin lääketieteellisen apurahan. Mutta varsinaiseksi ammattilääkäriksi ei hän koskaan antautunut. Hän käytteli taitoaan vain yksityisesti, etenkin Ashleyn perheessä, missä hänellä oli siihen kivulloisten lasten parantajana yllinkyllin tilaisuutta. Hän saavutti melkoista mainettakin onnistuneista hoidoistaan — m.m. paransi hän Pariisissa ollessaan Englannin sikäläisen lähettilään rouvan, jonka lääkärit jo olivat hyljänneet — niin että Englannin kuningaskin v. 1698 kysyi hänen neuvoaan.
Kun Locke siis erinomaisen rohkeasti, mutta onnistuneesti oli parantanut lordi Ashleyn sisäisen vamman, jonka tämä oli saanut ratsailta pudotessaan, mieltyy tämä valtakunnan ehkä hetkellisesti vaikutusvaltaisin mies niin suuresti filosofimme oppiin, älykkääseen, huoliteltuun käytökseen ja muihin avuihin, että kutsuu hänet v. 1667 Lontooseen, asumaan hänen talossaan lääkärinä, ystävänä, kirjurina ja kasvattajana.
Lordi Ashleyn, myöhemmin Shaftesburyn kreivin, valtiollinen maine ei ole kaikkein parhaimpia: aikalaisensa vihasivat häntä yleisesti, Dryden ivaili häntä varsin purevasti Achitophelissaan ja häntä epäiltiin osalliseksi salaliittoihin Monmouthin, Kaarle II:n äpärän ja rohkean kruununtavoittelijan hyväksi. Hän palveli kaikkia kuninkaita ja hallituksia, muutti alituisesti valtiollista karvaa, mutta osasi aina muiden sortuessa pelastautua ja lisätä samalla suunnatonta omaisuuttaan. Ehkäpä näki Locke hänessä läheltä katsoen parempia ominaisuuksia kuin ulkopuolinen maailma, se vain on varmaa, että hän antautui sydämmellään ja sielullaan tämän vihatun miehen palvelukseen. Me näemme hänen suurissa juhlatiloissa kulkevan muiden sihteerien kanssa avopäin lordin vaunujen sivulla ja ottavan häntä vastaan nöyrästi kumarrellen hänen niistä astuessaan. Me näemme hänen toimivan lordikanslerin esittelijäsihteerinä, hankkivan suojelijansa nuorelle, kivulloiselle pojalle ylhäisen puolison, Rutlandin herttuan tyttären, joka on 3 vuotta 17-vuotiasta miestään vanhempi, ja johtavan kokonaan tästä avioliitosta v. 1671 syntyneen pojan, kolmannen Shaftesburyn kreivin, tunnetun filosofisen kirjailijan, kasvatusta. Tämä tavaton työtaakka ja Lontoon sumuinen ilma käyvät kuitenkin siinä määrin hänen terveydelleen vaarallisiksi, että Locke pistäytyy Ranskassa ystävänsä Mapletoftin kanssa v. 1672, mutta kun Shaftesbury ei voi olla kauvan taidokasta sihteeriään vailla, täytyy Locken vaadittuna pian palata takaisin.
Mutta valtiolliset selkkaukset, etenkin suhteet Hollantiin, syöksevät Shaftesburyn vallasta jo marraskuussa 1673, ja niin pääsee Locke vihdoinkin toteuttamaan kauvan suunnitellun aikeensa oleskella pitemmän aikaa Ranskan leudommassa ilmanalassa. V. 1675 lähtee hän Montpelliern kuuluisaan kylpypaikkaan, missä hän harrastaa ahkerasti filosofisia opinnoita ja tutustuu m.m. Pembroken kreiviin, joka tekee hänelle suuria ystävänpalveluksia hänen myöhemmän maanpakonsa aikana ja jolle hän omistaa ensimmäisen filosofisen teoksensa, Tutkimuskokeen inhimillisestä ymmärryksestä. Montpellierstä palaa hän kuitenkin parin vuoden kuluttua Pariisiin, koska Shaftesbury oli Towerissa päiväämällään kirjeellä kehoittanut häntä huolehtimaan erään rikkaan kauppiaan John Banksin pojan kasvatuksesta tässä maailman pääkaupungissa. Locke suostuu edulliseen ehdotukseen, matkustelee hoidokkinsa kanssa ympäri Ranskaa, mutta viettää sentään enimmän osan aikaansa Pariisissa. Siellä hankkii Englannin lähettilään Montaguen tuttavuus hänelle pääsyn kaikkein ylhäisimpiin ja huomattavimpiin seurapiireihin, joihin sirokäytöksinen, sivistynyt filosofimme on niin mieltynyt.
Mutta keväällä v. 1679 on hänen pakko palata Englantiin, missä pääministeriksi kohonnut Shaftesbury häntä jälleen tarvitsee. Ja niin vajoaa Locke jälleen moniksi vuosiksi politiikan pyörteisiin, ankaraan työhön ja uuvuttavaan levottomuuteen. Mutta kaiken tämän touhun ohella on hänen huolenaan suojelijansa pojanpojan kasvattaminen, jota isoisä aivan erikoisesti harrastaa. Locken palatessa v. 1679 Englantiin oli nuori kreivi lähes 9-vuotias, ja hänet uskotaan nyt kokonaan Locken hoitoon. Claphamista ostetaan erikoinen talo, minne poika sijoitetaan latinaa ja kreikkaa puhuvan opettajattaren Elisabeth Birchin kanssa. Melkein joka päivä käy Locke katsomassa "siirtolaa", antamassa ohjeita ja neuvottelemassa. Näin on hänellä tilaisuus käytännössä koetella uusia kasvatusperiaatteitaan, etenkin vanhojen kielten oppimista pelkän puhelemisen avulla, niin että hän voi tässäkin suhteessa rakentaa havainnon ja kokemuksen pohjalle. Ruumiillisesti kovin heikko oppilas vahvistuu huomattavasti, edistyy hyvin henkisissäkin harrastuksissa ja muistelee myöhemmin suurella kiitollisuudella Locken toimia hänen hyväkseen.