Mutta tätä ahkeraa puuhaa niin valtiollisissa kuin kasvatustoimissa kestää vain kolmisen vuotta: Shaftesbury kukistuu jälleen, ja peljäten Monmouthin vallanperimystä tarkoittaneiden juontensa kostoa pakenee hän lopulla v. 1682 Amsterdamiin, missä hän kuolee jo seuraavan vuoden alussa.
Locke siirtyi suojelijansa kukistuttua Oxfordiin jatkamaan lääketieteellisiä opintojaan, mutta huomasi pian urkkijain seuraavan kaikkia hänen askeleitaan, niin että hänkin katsoi viisaimmaksi lähteä Hollantiin maanpakoon syksyllä v. 1683. Ja jo seuraavana vuonna riistetäänkin häneltä hänen lääketieteellinen apurahansa, hänen nimensä esiintyy Kaarle II: n kuoltua Hollannin hallitukselle annetulla isänmaanpetturilistalla, ja hänen on pakko jonkun aikaa piileillä milloin minkin ystävänsä luona. Vihdoin saavat Locken englantilaiset suosijat sen verran aikaan, että Jaakko II lupaa hänelle armon, jos hän saapuu Englantiin. Mutta Locke vastaa, ett'ei hän tarvitse armahdusta, kun hän ei tiedä mitään pahaakaan tehneensä, ja jää yhä maanpakoon, kunnes Vilhelm III Oranialaiuen valloittaa Englannin valtaistuimen. Vasta silloin, helmikuussa v. 1689, palaa hän isiensä maahan kuningatar Marian seurassa — hän oli Rotterdamissa aikaisemmin joutunut tulevan kuningasparin läheiseen tuttavuuteen.
Eipä ollut siis filosofimme kohtalo kadehdittavimpia: joutua 50-vuotiaana, heikkona, kivulloisena, väsymättömän työn ja toimen palkaksi kuuden vuoden maanpakoon!
Mutta siellä kaupungista kaupunkiin kierrellessään — hän viipyy väliin Amsterdamissa, väliin Leydenissä, väliin Rotterdamissa, Utrechtissa y.m. — oppii hän tuntemaan maan mainioimmat ja oppineimmat miehet, kuten esim. teologian professorin, uskonnollisesta suvaitsevaisuudestaan kiitetyn Philip von Limborchin, Genevessä syntyneen filosofian professorin Jean Le Clercin, "Bibliothéque Universellen" julkaisijan, y.m., ja siellä tulee hänestä ennen kaikkea filosofinen kirjailija.
Sillä mitä Locke lie opiskeluvuosinaan ajatellut ja tutkinutkin, kirjoittamiseen ja kirjoitettunsa julkaisemiseen jäi hänelle muilta elatushuolilta ja tehtäviltä hyvin vähän aikaa, niin että hän tätä ennen oli tuskin mitään julkaissut. Kyhäillyt oli hän tosin yhtä ja toista, merkinnyt muistiin ajatuksiansa ja huomioitansa, pitänyt päiväkirjaa eri matkoiltaan, j.n.e., mutta varsinaisesti supistuu hänen kirjallinen toimintansa tätä ennen hyvin vähiin ja koskettelee sangen ymmärrettävästi vain uskonnollisia kysymyksiä. Niinpä pohtii hän kuningasvallan uudistuksen aikoihin, v. 1660, valtiovallan oikeutta määrätä ehdonalaisia seikkoja uskonnon harjoituksessa, asettuen hyvin vapaamieliselle kannalle, mutta jyrkän järjestyksen ja kurin puoltajaksi. Väitteittensä tueksi esittää hän sitten seuraavassa kyhäyksessään samana vuonna muinaisen Rooman valtiotaidon suurta suvaitsevaisuutta kaikenlaisia uskonlahkoja kohtaan ja osoittaa sen merkityksen valtion voimistumisessa. Samaan suuntaan jatkaa hän v. 1661 eräässä latinankielisessä kirjoitelmassaan, joka selittää raamatun erehtymättömäksi julistetun ja eri uskonsuuntia tuomitsevan tulkinnan tarpeettomaksi, jopa vaaralliseksikin. V. 1669 saa hän nämä lempeät suvaitsevaisuusmielipiteensä esille Shaftesburyn laatiessa suunnitelmaa vasta perustamansa Carolinan siirtokunnan ohjesäännöiksi, ja v. 1682 kirjoittaa hän lentokirjasen vastustaakseen ajatusta Englannin kirkon valamisesta yhteen kaavaan ja puoltaakseen mitä suurinta suvaitsevaisuutta.
Onkopa ihme siis, että tämä "rauhallinen kristitty" — sen nimistä kirjoitelmaa suunnittelee hän v. 1688 — joka oli aikansa verisistä uskonsodista ja jäytävästä kansalaiskiistasta nähnyt, mihin suvaitsemattomuus ja uskonkappaleiden puolesta kiivaileva kiihko voivat viedä maan, ensimmäisessä varsinaisessa julkaistussa tutkielmassaan, Epistola de tolerantia (1689), puoltaa juuri samaa suvaitsevaisuutta, jota hän on siihen asti niin johdonmukaisesti ja järkähtämättömäsi julistanut. Tässä Kirjeessään Suvaitsevaisuudesta — jota ankarain englantilaisten hyökkäysten johdosta seuraa kaksi samaa asiaa käsittelevää esitystä vv. 1690 ja 1692 — selittää hän, että vain Kristus on eri uskonsuuntien pää ja että näille on siis myönnettävä mitä suurin vapaus, ell'eivät ne aja mitään yhteiskunnalle vaarallisia aatteita, eivät tavoittele etuoikeuksia, eivät turvaa vieraan vallan apuun eivätkä kiellä Jumalaa. Niin harras kristitty ja uskovainen kuin Locke onkin — v. 1695 koettaa hän eräässä tutkielmassa todistaa kristinuskon järjenmukaiseksi ja selvästi käsitettäväksi sellaisena, kuin se esiintyy raamatussa ilman ihmislisiä ja turhia kaavamaisuuksia — pitää hän ennen kaikkea silmällä käytännöllistä asiain järjestystä ja valtion parasta ja koettaa aina asettua järkevimmälle, ennakkoluulottomimmalle kannalle.
Tätä ennakkoluulottomuuttaan osoittaa hän myös selittäessään vain sattuman luoneen eron ylhäisen ja alhaisen, herran ja palvelijan välille ja julkaistessaan v. 1690 kaksi kirjoitusta Hallituksesta, joissahan torjuu sen luulon, että kuninkuus olisi Aatamin patriarkaalisten oikeuksien jatkoa. Huomattavampaa on, että hän niissä selittää omaisuuden syntyneen inhimillisen työn liittymisestä luonnon vapaasti suomiin antimiin ja valtion kehittyneen rauhallisesta yksilöjen luonnollisten oikeuksien luovuttamisesta lakiasäätävän vallan haltuun, asettuen siis vastustamaan Hobbesin oppeja kaikkien sodasta kaikkia vastaan. Käytännöllistä älyään osoitti hän taas vv. 1692 ja 1695 kahdessa lentokirjasessa vastustaessaan rahapulaan joutuneen hallituksen aikeita alentaa korkokantaa ja korottaa rahan arvoa sekä todistaessaan moisen menettelyn järjettömyyden ja vaarallisuuden: v. 1696 asettuikin hallitus pulan poistamisessa kokonaan hänen kannalleen.
Tätäkin kysymystä selvitellessään huomasi Locke, kuinka ihmiset ovat taipuvaisia pitämään nimeä, sanaa todellisempana ja tärkeämpänä kuin itse asiaa; hehän luulevat maksavansa sillä ja sillä mielivaltaisesti määrätyllä hopean nimellisarvolla, vaikka he maksavatkin itse hopealla, sen todellisella arvolla, jonka määrää kysyntä ja tarjonta.
Tämä huomio oli jo monet kerrat ennen kiinnittänyt hänen mieltänsä. Kun hän keskusteli ystäviensä kanssa tai luki filosofisia kirjoituksia, havaitsi hän, kuinka hämäriä useimpain ihmisten käsitteet olivat, kuinka vähän tiedettiin, mistä kulloinkin oli todellisuudessa kysymys, missä olivat inhimillisen järjen rajat, mitä seikkoja voitiin tajuta, mitä taas ei: harhailtiin tiettöminä, epävarmoina suunnasta toiseen, kun ei ollut olemassa inhimillisen ymmärryksen karttaa.
Tämän kartan pitää Locke kuitenkin välttämättömänä, ja vuosien mittaan onkin hän puolestaan vetänyt siihen usean viivan ja rajan, ja kun hänellä Hollannissa vihdoinkin on enemmän vapaata aikaa, täydentää hän nyt aikaisemmat ajatuksensa, antaa niistä lyhennysotteen Le Clercin Bibliothéque Universelleen v. 1688 ja julkaisee ne vihdoin kotimaahan tultuaan englanniksi v. 1690. Kirja saavuttaa suurta huomiota, toinen painos valmistuu jo 1694, kolmas 1695, neljäs 1700, ja 1760 ilmestyy jo 15:s painos. Ranskaksi kääntää sen Locken tavallinen ranskantaja Coste v. 1700, ja latinaksi Barridge 1701.