Ferdinando si fece da principio a trattare con Prospero Adorno, che continuava a governare Genova a nome del duca di Milano, ma che nel precedente anno si era mostrato quasi non meno diffidente de' suoi ausiliarj milanesi che de' proprj nemici. Ferdinando gli offriva d'ajutarlo a ristabilire i Genovesi nell'antica loro dipendenza, e gli mandava per quest'oggetto due galere con grosse somme di danaro. La duchessa Bona, avuto subito avviso di questa pratica, incaricò il vescovo di Como di andare a prendere le redini del governo di Genova. Questi si portò in quella città senza accompagnamento e travestito; ed avendo adunato il senato in san Siro, gli comunicò le lettere del principe, che richiamavano Prospero, e lo nominavano in sua vece governatore[141]; ma non si attentò di fare la stessa dichiarazione nel palazzo pubblico, nè di chiedere l'investitura prima d'avere adunati alcuni soldati. Prospero Adorno approfittò di quest'indugio, chiamò i suoi partigiani, tutti quegli ancora che nelle precedenti fazioni si erano mostrati affezionati alla libertà di Genova; fece da costoro nominare sei capitani del popolo, scelti tra i borghesi e gli artigiani e, cambiato il titolo di governatore in quello di doge, proclamò l'indipendenza della sua patria[142].
Ma l'armata dei Milanesi non occupava soltanto le fortezze, si era inoltre trincerata nelle isole delle case più vicine, di modo che ebbe luogo ogni giorno nelle strade qualche scaramuccia. Le famiglie nobili parevano tutte favorevoli al dominio dei duchi di Milano; ed i Doria e gli Spinola si erano anzi chiusi nelle fortezze, per correre la medesima sorte della guarnigione. Cadauno di que' magnifici palazzi, che fin d'allora avevano a Genova meritato il titolo di superba, era attaccato e difeso coll'artiglieria. Prospero Adorno invitò Roberto di Sanseverino, di que' tempi rifugiato in Asti, a venire a mettersi alla testa dei Genovesi, e Roberto avidamente colse l'occasione di combattere la reggenza di Milano cui erasi a stento sottratto. Dal canto suo Luigi Fregoso, che due volte era stato doge di Genova, condusse nel porto della sua patria sette galere napolitane con un piccolo numero di soldati[143].
Sentiva la reggenza di Milano di quanta importanza fosse la difesa di Genova, prima che le sue fortezze fossero prese dal popolo; e perchè i cavalli non potevano essere di grande utilità nelle montagne della Liguria, aveva adunata un'armata di otto mila pedoni armati di corazze come gli uomini d'armi, sei mila d'infanteria leggiere e soltanto due mila cavalieri[144]. Ma la reggenza ne diede incautamente il comando a Sforzino, figliuolo naturale di Francesco I, il quale non aveva nè le virtù, nè i talenti di suo padre. Gli furono dati per consiglieri Pietro Francesco Visconti e Pietro del Verme: erano uomini di sperimentato merito negli affari civili, e si suppose che sarebbero egualmente capaci di condurre le armate[145].
Per lo contrario Roberto da Sanseverino era uomo turbolento e fazioso nei consiglj, ma eccellente soldato. Lasciando dietro a sè le due cittadelle occupate dalla guarnigione milanese, portò le sue linee di difesa nelle più anguste gole degli Appennini, alla distanza di sette miglia dalla città, in vicinanza delle fortezze, chiamate i due gemelli. V'innalzò subito trinceramenti renduti dalla posizione assai importanti; e la sua poco numerosa armata, e la milizia genovese formavano tutta la di lui forza. Per essere più sicuro di riunirla, fece leggere innanzi al popolo da un frate domenicano una lettera, che diceva d'avere intercettata, colla quale la duchessa di Milano avvisava il vescovo di Como dell'imminente arrivo dell'armata che veniva a liberarlo. Promettevasi in questa lettera alla guarnigione, in premio della sua costanza, il sacco di Genova per tre giorni, poichè era giunto il tempo di domare questa inquieta città, che la sola povertà poteva ridurre ad una passiva ubbidienza[146]. In fatti, dopo la lettura di questa supposta scrittura, quanti eranvi uomini in Genova capaci di portare le armi, tutti corsero a porsi sotto le bandiere di Roberto di Sanseverino. Ebbe l'avvedutezza di disporli in battaglioni subordinati a sperimentati ufficiali, ed in conseguenza della sua savia organizzazione questa milizia valeva quasi quanto la truppa assoldata. Si assicurò del vantaggio del terreno non solo di fronte, ma ancora in sui fianchi dei Milanesi, ed aspettò di essere attaccato.
La battaglia cominciò la mattina del 7 agosto 1478 e si continuò più di 7 ore con estremo accanimento. Furono successivamente condotte all'attacco delle linee genovesi tre divisioni, e furono sempre respinte. I Milanesi, avendo avuti seicento uomini uccisi, e moltissimi feriti, dovettero in ultimo pensare alla ritirata; ma incautamente si erano avanzati entro un'angusta valle, da cui non potevano uscirne che per mezzo d'una vittoria. Il Sanseverino non acconsentì che fossero immediatamente inseguiti in quegli angusti passi delle montagne per cui dovevano ripassare. Temette che fossero ancora in tempo a voltare la fronte, e che le milizie, che si staccavano per inseguirli, si disordinassero. Ma quando i Milanesi si videro in mezzo a quelle pericolose, gole, sentirono essi medesimi con quanta facilità potevano essere disfatti, e questo timore bastò a disordinarli; ognuno voleva passar oltre per giugnere prima del compagno in luogo più aperto; gettarono le armi per essere più agili, e l'armata, che aveva fin allora combattuto valorosamente, altro più non sembrò che una timida mandra che fuggiva. Allora i Genovesi attaccarono i Milanesi alle spalle senza trovare resistenza, e gli alpigiani gli oppressero dall'alto delle giogaje, facendo rotolare sopra di loro grossi sassi. Gli assalitori erano principalmente attenti a fare de' prigionieri per venderli come forzati ai capitani delle galere di Napoli, che in quell'istante erano entrate in porto[147]. Pure limitato era il numero di coloro che potevano impiegarsi in quest'ufficio, mentre quasi tutta l'armata milanese fu costretta ad arrendersi, prima d'avere ripassata la catena delle montagne. I contadini, non trovando allora più vantaggio nel fare prigionieri, si accontentavano di spogliarli non solo delle armi, ma ancora degli abiti e delle camicie, onde si videro tornare in Lombardia molte migliaja di soldati, che non avevano altre vesti che una cintura di frasche[148]. La reggenza di Milano, perduta ogni speranza di riavere Genova, cercò almeno di eccitare una nuova guerra civile, risvegliando partiti che omai parevano spenti. Ella rendette ad un tempo la libertà ad Ibletto dei Fieschi, e persuase la fazione dei nobili a richiamare a Genova Battista Fregoso, figlio del doge Pietro. I Milanesi, assediati nelle due fortezze, più non isperando soccorso, la consegnarono a questo Battista Fregoso. Alcuni colpi di cannone avendo annunciato ai suoi partigiani ch'egli ne aveva preso il possesso, questi pigliarono le armi in tutta la città ed attaccarono con accanimento la porta di san Tommaso. Pareva che il partito di Prospero Adorno fosse il più avvantaggiato, quando Ibletto dei Fieschi, che con tutti i suoi clienti erasi posto dalla banda del doge, acconsentì alle proposizioni fattegli per parte di Battista Fregoso. Si fece pagare sei mila fiorini per abbandonare la causa degli Adorni, e per lo stesso prezzo trasse nell'opposto partito il luogotenente del re di Napoli. Nulla montava a Ferdinando che un Fregoso, o un Adorno fosse il doge di Genova, purchè la città più non ubbidisse al duca di Milano. Prospero, che aveva abusato della sua vittoria condannando a pena capitale, come ribelli, alcuni suoi nemici, si trovò improvvisamente abbandonato dalla maggior parte de' suoi seguaci, e costretto ad uscire di città il 26 novembre del 1478, e ad imbarcarsi sopra una galera di Napoli. Pochi giorni dopo Battista Fregoso, di già possessore di tutte le fortezze, venne proclamato doge e riconosciuto da tutti i partiti[149].
Quando la reggente di Milano avea mandata la sua armata nelle montagne di Genova, aveva ordinato a Sforzino, che la comandava, di concentrarsi tosto che avesse sottomessi i ribelli Genovesi e di secondare a tutto suo potere Lorenzo dei Medici. La disfatta di quest'armata distrusse le speranze di Lorenzo, e la rivoluzione di Genova lo minacciava ancora di un'altra sventura. I mercanti fiorentini, affidati all'alleanza del duca di Milano, signore di Genova, avevano fatto di questa città un grande emporeo del loro commercio marittimo. Quattro galere, caricate per loro conto, il di cui valore ammontava a più di trecento mila fiorini, dovevano entrare in quel porto entro pochi giorni. Se venivano prese e confiscate dal nuovo governatore, alleato di Ferdinando, così grossa perdita avrebbe scoraggiati i Fiorentini e privatili dei mezzi di continuare la guerra. Perciò Lorenzo si trovò costretto ad accarezzare i Genovesi, anche a risico di disgustare il duca di Milano. La signoria di Firenze felicitò Battista Fregoso intorno alla sua elezione, e gli offrì la sua amicizia, scusandosi in pari tempo presso la duchessa Bona di questi forzati riguardi verso i suoi nemici[150].
Le negoziazioni di Lorenzo de' Medici con Venezia acquistavano tanto maggiore importanza in quanto che minori erano i sussidj che gli offrivano gli altri alleati. Questa repubblica diventava l'unica speranza, l'unico appoggio de' Fiorentini. Ma durante tutto il primo anno della guerra, Venezia era stata battuta da tali calamità, che non le fu possibile di soccorrere i Medici. La prima e la più grande, comune a Venezia ed a Firenze, fu la peste, che pare essere stata prodotta in Italia da un'invasione di locuste. In giugno del 1478 un'armata di questi formidabili insetti coprì trenta miglia di lunghezza e quattro di larghezza ne' territorj di Mantova e di Brescia. Il marchese Lodovico di Mantova impiegò migliaja di persone ad ammazzarli, ma non prese la precauzione di farli subito sotterrare; e la contagione si manifestò bentosto, quale conseguenza della loro decomposizione[151]. L'epidemia si comunicò alla Toscana, guastò Firenze ed il suo territorio, e privò la repubblica di molti de' suoi più illustri ufficiali; aveva fatto pure abbandonare senza difesa alcune terre murate, e rapiti in un mese alle due armate più di due mila soldati[152]. A Venezia si era la peste manifestata con tanta violenza che più non potevasi adunare il consiglio dei Pregadi, essendosi rifugiati in campagna tutti i nobili che lo formavano. In questo sempre imminente pericolo d'una atroce morte tutti i calcoli di una lontana politica rimanevano senza interesse; onde i Veneziani, lungi dal poter somministrare ai Fiorentini que' soccorsi d'uomini e di danaro, che dovevano in forza de' trattati, non poterono che dopo lunghissimi indugi adunare il senato, per dare i loro ordini agli ambasciatori che mandavano a Roma. Furono questi incaricati di rappresentare al papa che metteva in pericolo la Cristianità colla guerra che eccitava in Italia, che in certo modo era lo stesso che far causa comune col gran Turco, dal quale dovevasi ad ogni istante temere un'invasione; che se il papa non desisteva da tale condotta, la signoria di Venezia, d'accordo coll'imperatore e col re di Francia, gli ritirerebbe la sua ubbidienza, e si appellerebbe de' suoi ingiusti decreti ad un futuro concilio[153].
L'accusa promossa contro il papa di secondare i progetti di Maometto II era pur troppo fondata. Giammai gli avanzamenti de' Turchi avevano posta l'Italia in maggiore pericolo; la stessa esistenza di Venezia trovavasi compromessa, e la più leggiera diversione delle sue forze poteva farla soggiacere agli attacchi della Cristianità.
I Veneziani, spossati da così lunghi sforzi, avevano fino dal 1475 fatto fare a Maometto proposizioni di pace. Questi aveva domandato che Croja venisse rimessa in suo potere, con tutte le fortezze che la signoria aveva acquistate dopo il cominciamento della guerra. Inoltre chiedeva il pagamento di cento cinquanta mila fiorini a titolo di un debito contratto dagli amministratori delle miniere d'allume, e per un furto fatto al suo fisco, in certo qual modo autorizzato dalla repubblica. Così dure condizioni non vennero accettate, ma fecero luogo ad un armistizio di sei mesi[154]. Durante il 1476 i Veneziani non avevano agito contro i Turchi, ma non erano perciò rimasti senza inquietudine pei loro possedimenti di Levante. La regina Carlotta di Cipro, cercando sempre nuovi espedienti per rientrare nel suo regno, aveva adottato don Alonzo, figliuolo naturale di Ferdinando. Due galere napolitane dovevano prenderla a Rodi per condurla al Cairo, dove voleva guadagnarsi la protezione del soldano d'Egitto. Avendone avuto avviso il consiglio dei dieci, ordinò ad Antonio Loredano, capitano generale delle sue galere, di portar via da Cipro i tre figli naturali dell'ultimo re, e sua madre Marietta, sotto la di cui guardia erano stati lasciati. Tutti e quattro vennero condotti a Venezia e tenuti sotto buona guardia, abusando in tal modo la repubblica della confidenza in lei riposta dall'ultimo dei Lusignani; perciocchè o egli medesimo era un usurpatore e non aveva potuto trasmettere verun diritto alla sua vedova, o i suoi figli naturali avevano i medesimi suoi diritti. Quando si riunivano alla regina Carlotta, quando i legittimi figli ed i bastardi del Lusignano confondevano assieme i loro interessi, le pretensioni della regina Cornaro e della repubblica di Venezia diventavano affatto insostenibili[155].