Det goda förhållandet mellan Louis och Napoleon bibehölls ej länge. Napoleon trodde till en början att Louis' sätt att sköta regeringen berodde på ovana, och att hans misstag voro omedvetna. Men snart visade det sig, att Louis, konsekventare än någon av sina syskon, ställde sig solidarisk med det folk, vars konung han genom broderns inflytande blivit. Louis' politik blev rent nationell. Trots Napoleons boykott av engelsk handel genom det förhatliga kontinentalsystemet var varuutbytet mellan England och Holland nära nog lika livligt som förr, och Napoleons skarpt avfattade påminnelser nyttade till intet. Napoleon yttrade också, att hela landet var genomsyrat av anglomani och konungen själv var "le premier smogleur". En annan tvistepunkt, som för övrigt förelåg mellan Napoleon och alla de regerande syskonen, var, att Louis ej sände tillräckligt med trupper till Napoleons härar. Dessutom inrättade Louis på egen hand marskalksplatser och ordenstecken och förbigick vid utnämningar konsekvent alla fransmän. Ju längre det led desto mera nationell, ja, oppositionell blev hans regering. Med sin vanliga sjukliga misstro till alla började Louis snart inbilla sig, att Napoleon förföljde honom. Dessutom hade, vilket troligen sammanhängde med hans patologiska tillstånd, hans självkänsla stegrats till den grad, att den nära nog nådde det stadium som kallas storhetsvansinne. Snart kom det därhän, att varje befallning eller önskan Napoleon uttalade möttes med invändningar eller rent avslag. När Napoleon under Louis' och Hortenses vistelse i Pyreneerna efter den äldste sonens död lät häkta alla, som bedrevo handel med engelska varor, svarade Louis med att avlägsna de ministrar, som voro franskvänliga. När Napoleon klagade över att Louis ej ställde upp en större här, minskade Louis sin armé genom att hemförlova alla fransmän. När brodern förebrådde honom, att han ej infört Code Napoléon i Holland, svarade Louis, att han ej kunde införa det stora lagverket med mindre än att det blev modifierat efter förhållandena i Holland. — "Om man modifierar Code Napoléon", säges brodern ha svarat, "så är det ej mera Code Napoléon." Louis vägrade även införa det franska myntet, metersystemet antogs icke utan förbehåll men ordnades i samstämmighet med Hollands gamla mått- och viktsystem, och Louis själv gick så långt i fosterländskhet, att han tillät att det röktes pipa vid hans mottagningar, emedan så var bruk i Holland.
Även beträffande Louis' personliga angelägenheter kommo bröderna ej överens. För Louis blev samlivet med Hortense outhärdligt, och han anhöll upprepade gånger hos sin bror om tillstånd till skilsmässa, angivande såsom orsak Hortenses otrohet. Napoleon vägrade dock bestämt att gå in därpå. Ar 1807 upplöste makarna sitt gemensamma hem, men den förmån, som Napoleon själv visste att skaffa sig, nämligen att efter laglig skilsmässa kunna gifta sig med någon annan, unnade han ingendera av dem. Den inre oron hos Louis visade sig ej blott i de ständiga badresorna utan också i förflyttningar och förändringar inom hans eget land. Då Louis ej mera trivdes i Haag, fick han den idén att flytta huvudstaden till Utrecht, en åtgärd som var särdeles opraktisk och blev mycket dyrbar, ty Utrecht, en liten stad om 32,000 invånare, hade inga officiella byggnader, vadan det ena palatset efter det andra måste uppföras samt dessutom ett museum och flere teatrar. Men när hovet residerat i Utrecht några veckor, inbillade sig Louis, att klimatet i Amsterdam var bättre och flyttade sin regering dit.
I början av 1809 års fälttåg uppfordrade Napoleon Louis att uppställa en stor hjälpkår såsom förstärkning till "la grande armée". Louis nekade emellertid under förebärande av att han redan sänt hjälptrupper till Spanien för att undsätta Joseph och till Westfalen för att hjälpa Jérôme, och att han nu ägde endast 9,000 man i sitt land, vilka han var tvungen behålla som skydd mot befarade anfall från engelsmännens sida. Det visade sig snart, att Louis hade räknat rätt. En engelsk landstigning ägde rum på ön Batz, vilken gav sig till engelsmännen, och därjämte vid Walcheren, och när denna ort var erövrad, kastade sig fienden över Vliessingen. Då Louis med sin ytterligt reducerade armé ej kunde uträtta något, sände Napoleon en del franska trupper under general Bernadottes befäl mot fienden, och i spetsen för en av holländare och fransmän sammansatt armé lyckades denne slå och förjaga fienden. Napoleon anklagade emellertid sedan Louis för försumlighet och svaghet — ett av de första tecknen till att Napoleons stjärna var i sjunkande var, att han började skylla sina motgångar på andra. Då han ej ville avsätta brodern, försökte han på allt sätt förödmjuka honom för att tvinga honom att själv abdikera. I oktober 1809 måste Louis avstå en del av sina länder, och strax därpå hotade Napoleon honom med avsättning, ifall han ej ville gå in på att frivilligt avsäga sig kronan. När Louis förklarade sig beredd därtill, ifall hans yngre son utsågs till hans efterträdare, svarade Napoleon med att besätta Holland med 25,000 man under Oudinots befäl, vilken satte sig i rörelse mot Amsterdam. I ministerrådet talade Louis på fullt allvar om att med vapenmakt försvara sig till det yttersta, men övertygad av sina rådgivare om att denna kraftåtgärd ofelbart skulle föra med sig Hollands undergång, abdikerade han den 1 juli 1810 till förmån för sin son. Till detta förbehåll tog Napoleon ingen hänsyn. Medan Louis var på väg till hans öppna fiende, Österrike, meddelade Napoleon helt enkelt, att Louis abdikerat, emedan han på grund av en obotlig sjukdom var urståndsatt att regera. Tio dagar därpå förklarades Holland utan vidare införlivat med Frankrike.
Louis bosatte sig till en början under titeln greve av Saint-Leu i Teplitz i Österrike och protesterade därifrån förgäves mot den franska annekteringen av Holland. Även senare närde han förhoppningen att återfå sin krona; så riktade han år 1813 till Napoleon en skrivelse, där han erbjöd sig att ställa sig vid broderns sida såsom hans bundsförvant, ifall han återfinge Holland. Men Napoleon bevärdigade honom ej ens med ett svar. I september 1814 begav Louis sig till Rom, där han blev väl mottagen av de bonaparteska syskonens gamle vän och beskyddare, Pius VII.
Att Napoleon sålunda ej mer ville veta av honom, kunde Louis aldrig förlåta. När Napoleon under de hundra dagarna ville göra honom till pär av Frankrike, vägrade han att taga emot detta ynnestbevis och infann sig, i olikhet med syskonen, alls icke i Paris.
Hortense begav sig efter abdikationen med sina barn till Joséphine i Paris. Efter Napoleons första tronavsägelse, sedan Marie-Louise räddat sig till Blois, tog Joséphine hemma hos sig emot de allierade furstarna, för vilka hon gav fester, vid vilka Hortense presiderade. Den älskvärde Alexander I utverkade också för dem tillåtelse att få behålla sina titlar. När Napoleon återkom till Paris 1815, var Joséphine död, men han lät Hortense umgälla både moderns och hennes eget uppförande. Han förlät henne dock, då hon visade en uppriktig ånger. En dag i Saint-Cloud, då en hyllande folkskara utanför slottet ropade på kejsaren, visade han sig på balkongen, förande vid handen Hortense, som brast i gråt. Osäkert är om hennes tårar gällde Napoleons ädelmod eller tanken på den risk hon utsatte sig för, därest de allierade skulle lyckas ånyo förjaga inkräktaren. Efter Napoleons fall blev också hon förbjuden att beträda fransk jord. Hon begav sig först till Konstanz, där hon en tid var bosatt, men då hon, till följd av den vacklande hållning hon intagit till de politiska händelserna, misstänktes av alla partier, sökte hon och erhöll en fristad i Schweiz, där hon inköpte slottet Arenenberg. Hennes ensamma och dystra liv, där omsorgen om sönernas uppfostran var den enda ljusglimten, fördystrades genom den skandalösa process, som Louis anhängiggjorde mot henne, och vilken slutade med att hon gick miste om sin äldre son, som tillerkändes fadern. Denne son dog redan år 1831 och året därpå dog också Hortense på Arenenberg.
Louis levde de sista åren av sitt liv i Florens och Rom, där han sysselsatte sig med litterära studier. Han utgav även några arbeten, bland dem "Documents historiques et réflexions sur le gouvernement de Hollande", i tre band, samt "Observations sur l'histoire de Napoléon". Med åren blev Louis alltmera förgrämd och bitter, hans sjukdom tärde oavbrutet på hans livstråd. Dessutom gåvo hans båda söner honom anledning till sorger. Han ogillade djupt deras deltagande i de italienska frihetsrörelserna, och han måste även uppleva sin yngste sons revolutionsförsök.
Då han kände döden nalkas, lät han från Florens föra sig till Livorno för att vara denne sin son närmare, men upptagen av politiska konspirationer, kom sonen ej till den olycklige faderns dödsbädd.
Hade Louis levat tre år till, hade han kunnat glädja sig över att se sin son som Frankrikes president, och efter ytterligare två år kunnat hälsa honom såsom Frankrikes kejsare, och sålunda för andra gången genomleva det underbara äventyret från sina barndoms- och ungdomsdagar.